本发明涉及一种含溴的1,3-异喹啉二酮衍生物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
1,3-异喹啉二酮类化合物广泛存在于生物碱、天然产物和药物中，是一种常用医药农药的中间体；具有镇痛、抗肿瘤等效果，还可用于hiv-1整合酶抑制剂之中。将溴引入到1,3-异喹啉二酮类化合物中，一方面可能增强或为其提供新的生理活性；另一方面也为1,3-异喹啉二酮骨架的进一步修饰与转化提供了多种可能性。上述含溴的1,3-异喹啉二酮类化合物的结构式如下：
其中，r1为氢、烃基、卤素、烷氧基、三氟甲基、硝基、酯基、氰基或芳香基；r2为烃基或芳香基。
国内外文献报道的合成1,3-异喹啉二酮衍生物的方法很多，主要有以下几种：（1）活化烯烃的非金属芳基氟甲基化。（wangqingkong.；mariacasimiro.；noeliafuentes.；estibalizmerinoandcristinanevado.angew.chem.int.ed.2013,52,13086–13090）（2）不含金属的α,β-不饱和酰亚胺三氟甲基化。(leili,mindeng,sheng-caizheng,ya-pingxiong,bintanandxin-yuanliu.org.lett.2014,16,504−507.)(3)可见光诱导下的α,β-不饱和酰亚胺三氟甲基化。(leweizheng,chaoyang,zhaozhongxu,feigao,andwujiongxiaj.org.chem.2015,80,5730−5736.)（4）通过可见光照射下烯烃的环化合成全氟异喹啉。(shitang,you-lindeng,jieli,wen-xinwang,guo-liangding,ming-weiwang,zhu-pingxiao,ying-chunwangandrui-longsheng.j.org.chem.2015,80,12599−12605.)(5)自由基介导的苯甲酰胺对全氟或氰化的异喹啉发散成环。(you-lindeng,shitang,guo-liangding,ming-weiwang,jieli,zeng-zengli,liyuanandrui-longsheng.org.biomol.chem.,2016,14,9348–9353.)(6)钯催化的自由基级联二氟烷基化/环化二氟溴乙酸乙酯与丙烯酰胺。(xiao-fengxia,su-lizhu,yuanliandhaijunwang.rscadv.,2016,6,51703–51709.)(7)利用甲基丙烯酰基苯甲酰胺和苄醇和苯基亚磺酸钠制备1,3-异喹啉二酮衍生物。(qiujietang,pingxie,jinwang,jiajunlin,chunlaifeng,charlesu.pittmanjr,aihuazhou.tetrahedron2017,73,5436-5443)（8）取代n-烯基苯酰胺的级联烷基化反应。(pingqian,bingnandu,weijiao，haibomei,jianlinhanandyipan.beilsteinj.org.chem.2016,12,301–308.)（9）氧化脱羰偶联脂肪醛与甲基丙烯酰胺制备1,3-异喹啉二酮衍生物。(changduopan,chaoyuechenandjin-taoyu.org.biomol.chem.,2017,15,1096)。以上1,3-异喹啉二酮衍生物的合成方法中，有一些方法使用了昂贵的金属催化剂和光催化剂，一方面增加了成本，另一方面还对环境造成很大的负面影响。这些缺点使得以上合成方法应用推广到工业生产中受到了阻碍。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种成本低、绿色环保、操作方便并且适用于工业化生产的含溴的1,3-异喹啉二酮衍生物的合成方法。
本发明合成含溴的1,3-异喹啉二酮衍生物的方法，是在有机溶剂中，以n-烃基-n-异丙烯基苯甲酰胺和四溴化碳为原料，在自由基引发剂引发进行加热反应至完全通过串联的自由基加成环化过程后得到产物，待反应完全后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，即得目标产物。
所述有机溶剂为1,4-二氧六环、苯甲醚、丙酮、四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。
底物n-烃基-n-异丙烯基苯甲酰胺和四溴化碳的摩尔比为1:1~1:2。
所述自由基引发剂为过氧化氢异丙苯、过氧化二叔丁基、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢叔丁醇、过氧化苯甲酰、过氧化尿素或过氧化苯甲酸叔丁酯。
加成反应的反应温度为30℃~70℃，反应时间为2~36小时。
本发明相对现有技术具有以下优点：
1、反应所需试剂价格低廉，安全性高，环境污染小；
2、反应步骤简短，合成条件温和，后处理简单，生产成本低；
3、反应速率较快，所需时间不长，反应效率高，反应收率高。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明含溴的1,3-异喹啉二酮衍生物的合成做进一步说明。
实施例1：4-溴甲基-2,4-二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌2小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色粉末状纯产品，即为4-溴甲基-2,4-二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为86%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28(d,j=8.6hz,1h),7.69(t,j=8.2hz,1h),7.50(t,j=7.9hz,1h),7.39(d,j=7.9hz,1h),4.16(d,j=9.9hz,1h),3.67(d,j=9.9hz,1h),3.41(s,3h),1.72(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.2,164.0,141.1,134.2,129.0,128.1,125.3,124.6,49.1,40.2,28.3,27.3。
实施例2：4-溴甲基-2,4,6三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基-6-甲基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌2小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色粉末状纯产品，即为4-溴甲基-2,4,6三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为86%，其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.16(d,j=8.0hz,1h),7.30(d,1h),7.16(s,1h),4.15(d,j=9.8hz,1h),3.66(d,j=9.8hz,1h),3.40(s,3h),2.47(s,3h),1.70(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.4,164.0,145.1,141.1,129.18,129.0,125.0,122.9,49.1,40.3,28.3,27.2,22.0.
实施例3：4-溴甲基-2,4,7三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基-7-甲基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌11小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色固体产品，即为4-溴甲基-2,4,7三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为94%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.49(d,j=8.0,0.5hz,1h),7.28(d,j=8.1hz,1h),4.14(d,j=9.8hz,1h),3.65(d,j=9.8hz,1h),3.40(s,3h),2.44(s,3h),1.69(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.4,164.1,138.2,138.1,135.2,129.1,125.1,124.5,48.9,40.4,28.2,27.3,21.0。
实施例4：4-溴甲基-2,4,8三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基-8-甲基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌12小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色固体产品，即为4-溴甲基-2,4,8三甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为85%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.52(t,j=7.7hz,1h),7.29(d,j=7.4hz,1h),7.27(d,j=7.9hz,1h),4.17(d,j=9.9hz,1h),3.66(d,j=9.9hz,1h),3.38(s,3h),2.80(s,3h),1.71(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ173.9,164.4,142.7,142.3,133.0,132.1,123.7,122.9,49.1,40.6,28.7,27.3,24.0。
实施例5：6-溴-4-溴甲基-2,4二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基-6-溴苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌11小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色固体产品，即为6-溴-4-溴甲基-2,4二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为74%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.12(d,j=8.4hz,1h),7.62(dd,j=8.4,1.8hz,1h),7.53(d,j=1.8hz,1h),4.12(d,j=10.0hz,1h),3.60(d,j=10.0hz,1h),3.38(s,3h),1.70(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ173.5,163.2,142.8,131.7,130.6,129.4,128.0,124.3,49.1,39.9,28.1,27.4。
实施例6：6-甲氧基-4-溴甲基-2,4二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-甲基-n-异丙烯基-6-甲氧基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌4小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色固体产品，即为6-甲氧基-4-溴甲基-2,4二甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为92%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(d,j=8.8hz,1h),7.00(d,j=11.2hz,1h),6.82(d,j=2.4hz,1h),4.14(d,j=9.9hz,1h),3.90(s,3h),3.62(d,j=9.8hz,1h),3.38(s,3h),1.70(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.3,164.3,163.6,143.3,131.4,118.3,113.5,110.2,55.6,49.3,40.2,28.4,27.1。
实施例7：4-溴甲基-2-乙基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-乙基-n-异丙烯基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌3小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到无色油状液体产品，即为4-溴甲基-2-乙基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为88%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.27(d,j=7.9,1.0hz,1h),7.68(t,1h),7.49(t,1h),7.38(d,j=7.9hz,1h),4.15(d,j=9.9hz,1h),4.09(dd,j=7.1,2.8hz,1h),4.06(q,j=7.1,1h),3.65(d,j=9.8hz,1h),1.70(s,3h),1.23(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ173.7,163.4,141.1,134.1,129.0,128.0,125.5,124.6,48.8,40.5,35.9,28.1,13.0。
实施例8：4-溴甲基-2-正丁基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-正丁基-n-异丙烯基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌3小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到无色油状液体产品，即为4-溴甲基-2-正丁基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为85%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.27(d,j=9.0hz,1h),7.67(t,j=8.3hz,1h),7.49(t,j=8.0hz,1h),7.38(d,j=7.9hz,1h),4.16(d,j=9.9hz,1h),4.07-3.98(m,2h),3.66(d,j=9.9hz,1h),1.70(s,3h),1.66-1.58(m,2h),1.42-1.34(m,2h),0.94(t,j=7.4hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ173.9,163.6,141.2,134.1,129.0,128.0,125.5,124.6,48.9,40.6,40.34,29.9,28.3,20.3,13.8。
实施例9：4-溴甲基-2-苯基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-苯基-n-异丙烯基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯，在50℃下搅拌3小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色粉末状固体产品，即为4-溴甲基-2-苯基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为76%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.31(d,j=8.8hz,1h),7.75(t,j=8.3hz,1h),7.57-7.42(m,6h),7.24(d,j=7.5hz,1h),4.19(d,j=9.8hz,1h),3.72(d,j=9.8hz,1h),1.84(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.2,163.9,141.2,135.3,134.6,129.3,129.3,128.7,128.3,128.25,125.6,124.8,49.4,41.2,27.8。
实施例10：4-溴甲基-2-苄基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮的合成
在25ml反应管中加入磁子，随后依次加入原料n-苄基-n-异丙烯基苯甲酰胺（0.5mmol）和四溴化碳（0.75mmol），5ml溶剂（1,4-二氧六环），15%mol的过氧化氢异丙苯。在50℃下搅拌3小时；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到白色固体产品，即为4-溴甲基-2-苄基-4-甲基-4h-异喹啉-1,3-二酮，产率为83%。其合成式如下：
核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28(d,j=7.9,1.0hz,1h),7.69(t,1h),7.50(t,1h),7.43(d,j=7.2hz,2h),7.39(d,j=7.9hz,1h),7.29(t,j=7.5hz,2h),7.23(t,j=7.3hz,1h),5.26(d,j=14.0hz,1h),5.19(d,j=14.0hz,1h),4.19(d,j=9.9hz,1h),3.68(d,j=9.9hz,1h),1.70(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.1,163.6,141.2,136.8,134.3,129.2,128.5,128.4,128.1,127.4,125.3,124.6,49.3,43.9,40.0,28.5。