本发明涉及4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法，4-亚甲基哌啶及其酸加成盐是已上市药物艾氟康唑(efinaconazole)的合成中间体。
背景技术：
艾氟康唑(efinaconazole)由kaken和valeant公司共同研发，首先于2013年10月获加拿大卫生部批准，之后于2014年6月获fda批准，7月获pmda批准，用于治疗由红色毛癣菌和须毛癣菌引起的灰指甲，商品名jublia。
4-亚甲基哌啶或其酸加成盐是艾氟康唑的重要中间体，其制备方法已有多篇文献报道。文献chemicalandpharmaceuticalbulletin,1993,41(11),1971-1986报道了如下路线一所示制备方法，该方法以1-苄基哌啶-4-酮为原料，和甲基三苯基溴化膦发生wittig反应得到1-苄基-4-亚甲基哌啶a，1-苄基-4-亚甲基哌啶与1-氯乙基氯甲酸酯在二氯甲烷中回流反应，随后加入甲醇回流脱除苄基。该路线缺点：由b制备c过程中，反应呈强酸性，加热条件下会产生杂质d、e和其他杂质，导致产品纯化困难，产品纯度低，无法工业化生产。
路线一：
专利cn1198156a和chemicalandpharmaceuticalbulletin,1999,47(10),1417-1425报道了如下路线二所示制备方法，化合物e经过羟基氯代、消除和强碱水解得到4-亚甲基哌啶，该路线缺点：在由f制备i过程中，有大量原料g与叔丁醇钾发生取代反应生成了醚化物j，导致收率低。
路线二：
us2010/196321，ep1175402等报道了如下路线三所示制备方法，化合物n-叔丁氧羰基-哌啶酮和甲基三苯基溴化膦发生wittig反应得到n-叔丁氧羰基-亚甲基哌啶，n-叔丁氧羰基-亚甲基哌啶在盐酸等酸性条件下脱保护基得到4-亚甲基哌啶盐酸盐。该路线使用的n-叔丁氧羰基-哌啶酮价格高，导致生产成本高，缺乏市场竞争力。
路线三：
因此，寻找成本低、操作简单、产品纯度高、收率高的适于工业化生产的制备4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的新方法显得十分迫切。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供改进的4-亚甲基哌啶及其酸加成盐的制备方法。
本发明的一个方面提供了一种制备4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一，
包括下述步骤a)
其中，
x1为ch2或氧；
a1为c1-c6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘、硝基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基中的一个或多个取代基；优选的，所述a1为c1-c4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代基；更优选的，所述a1为甲基、乙基或苄基；
a2为被卤代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的苯基或苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘、硝基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基中的一个或多个取代基；优选的，所述a2为c1-c4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的苯基或苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘或硝基中的一个或多个取代基；更优选的，所述a2为甲基、乙基、苯基或苄基；
将化合物(iii)或其盐溶解在溶剂中，与氯甲酸酯a2ooccl发生反应脱除基团a1，生成化合物(iv)和副产物a1cl，经过蒸馏或加入亲核试剂使副产物a1cl转化为易于与化合物(iv)分离的物质，从而除去副产物a1cl，得到化合物(iv)；
优选的，方法一，
其中，
x1为ch2或氧；
a1为c1-c6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘、硝基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基中的一个或多个取代基；优选的，所述a1为c1-c4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代的苄基上的取代基选自氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代基；更优选的，所述a1为甲基、乙基或苄基；
a2为被卤代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的苯基或苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘、硝基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基中的一个或多个取代基；优选的，所述a2为c1-c4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的苯基或苄基上的取代基选自氟、氯、溴、碘或硝基中的一个或多个取代基；更优选的，所述a2为甲基、乙基、苯基或苄基；
方法一包括如下步骤：
当x1为ch2时，
a)将化合物(iii-a)或其盐溶解在溶剂中，与氯甲酸酯a2ooccl发生反应脱除基团a1，生成化合物(iv-a)和副产物a1cl，经过蒸馏或加入亲核试剂使副产物a1cl转化为易于与化合物(iv-a)分离的物质，从而除去副产物a1cl，得到纯度较高的化合物(iv-a)；
b)化合物(iv-a)在溶剂中发生水解反应脱除酰基，得到4-亚甲基哌啶(i)，根据需要，向4-亚甲基哌啶(i)中加入酸hx的水溶液或酸hx的有机溶剂的溶液，得到成盐形式的化合物(i-a)；
或者，
当x1为o时，
a)将化合物(iii-b)或其盐溶解在溶剂中，与氯甲酸酯a2ooccl发生反应脱除基团a1，生成化合物(iv-b)和副产物a1cl，经过蒸馏或加入亲核试剂使副产物a1cl转化为易于与化合物(iv-b)分离的物质，从而除去副产物a1cl，得到纯度较高的化合物(iv-b)；
h)化合物(iv-b)在溶剂中发生wittig反应得到化合物(iv-a)；
b)化合物(iv-a)在溶剂中发生水解反应脱除酰基，得到4-亚甲基哌啶(i)，根据需要，向4-亚甲基哌啶(i)中加入酸hx的水溶液或酸hx的有机溶剂的溶液，得到成盐形式的化合物(i-a)；
其中，
在步骤a)中，
所述脱除基团a1的反应在有碱存在下或无碱存在下进行；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯或4-二甲氨基吡啶等中一种或多种。
所述氯甲酸酯a2ooccl选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、1-氯乙基氯甲酸酯或2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯；优选的，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷或二甲氧基甲烷中的一种或多种；
所述脱除基团a1反应的温度不限，优选为-30℃～120℃，更优选为0～90℃；所述副产物a1cl为烷基氯或苄基氯，需要除去以避免在下一步的水解反应中a1cl和化合物(iv)反应又重新生成化合物(iii)；
本发明的一个实施方案中，副产物a1cl为易挥发的烷基氯，所述除去副产物a1cl的具体方法为烷基氯可以通过蒸馏除去；
本发明的一个实施方案中，副产物a1cl为不易挥发的烷基氯或苄基氯，除去副产物a1cl的具体方法为，通过加入易于与a1cl反应的亲核试剂，使a1cl发生亲核取代反应从而转化为易与化合物(iv)分离的有机胺类物质或者季铵盐，然后直接萃取分离或者加入稀酸使有机胺类物质形成铵盐进入水相后进行萃取分离。所述稀酸为质量浓度为0.1％-20％的常见无机酸或水溶性的有机酸，如稀盐酸、稀硫酸、稀乙酸等。
所述亲核试剂为有机胺类化合物、氨气、氨水中的一种或多种；所述的有机胺类化合物可以为有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺，例如可以列举为有机伯胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、苄胺；有机仲胺如二甲胺、二乙胺、二丁胺、二环己胺、二苄胺；有机叔胺如三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
所述亲核试剂与副产物a1cl的亲核取代反应为在有缚酸剂或无缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂为能够中和氯化氢的无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等中的一种或多种(若亲核试剂为有机叔胺，无需加缚酸剂；也可以使胺类亲核试剂适当过量，即胺类亲核试剂本身作为缚酸剂)。
另外，所述脱除基团a1反应结束后，还可以采用常规的后处理，如萃取分离得到的化合物(iv)粗品也可以通过柱层析纯化除去副产物a1cl，得到纯品(iv)。
在步骤b)中，
具体过程为，在溶剂中发生水解反应脱除酰基，在脱除酰基后，通过减压蒸馏得到4-亚甲基哌啶粗品，进一步精馏可得到4-亚甲基哌啶纯品，根据需要，向4-亚甲基哌啶粗品或4-亚甲基哌啶纯品中加入hx的水溶液或hx的有机溶剂的溶液成盐，加入不良溶剂使产品析出，过滤，减压干燥得到4-亚甲基哌啶酸加成盐纯品；
所述溶剂为二甲亚砜、环丁砜、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇或水中的一种或多种；
所述水解反应在酸或碱存在下进行，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或甲磺酸中的一种或多种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸铯等中一种或多种；
所述不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
所述的hx为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；所述hx优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸，更优选为盐酸，进一步优选，所述hx的有机溶剂的溶液可以为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/二氧六环溶液、氯化氢/乙酸乙酯溶液、氯化氢/异丙醇溶液等中一种或多种，所述hx的水溶液或hx的有机溶剂的溶液的质量浓度范围为0.1-50％。
所述脱除酰基反应的温度不限，优选为30℃～150℃，更优选为60～130℃。
步骤b)中所得到的4-亚甲基哌啶酸加成盐也可以采用常规方法通过碱游离得到碱式的4-亚甲基哌啶纯品使用。加入不良溶剂前可视情况需要将体系减压浓缩至小体积。本发明的一个实施方案中，a2为卤代c1-c6烷基，步骤b)可不加酸或碱催化反应，在醇和水的混合溶剂中直接脱去酰基，得到4-亚甲基哌啶氢卤酸盐(此时脱酰基反应过程中会产生氢卤酸)。
所述步骤a)和步骤b)可分步进行，也可一锅法进行。
在步骤h)中，
所述的wittig反应在碱性条件下进行，所用的wittig试剂为有机磷类wittig试剂，优选为甲基三苯基溴化膦；
所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷或水的一种或多种；
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、六甲基二硅基胺基钠(nahmds)、二(三甲基硅基)氨基锂(lihmds)、六甲基二硅基胺基钾(khmds)、二异丙基胺基锂(lda)、四甲基哌啶锂(litmp)或丁基锂(buli)中的一种或多种；
所述wittig反应的温度不限，优选为-10～80℃，更优选为10～40℃；
方法二：
其中，
lg为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、氯、溴或碘；
hx为酸加成盐的酸，作为形成4-亚甲基哌啶酸加成盐的酸，基本上只要是可以与胺形成盐的酸都可以，例如可以列举为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，但是并不限定于这些；酸的优选例子为盐酸、氢溴酸或氢碘酸；
方法二包括：
d)化合物(v)在碱存在下，在溶剂中与磺酰化试剂或卤代试剂发生磺酰化反应或卤化反应生成化合物vi；
e)化合物(vi)在碱存在下，在溶剂中发生消除反应得到化合物(vii)；
f)化合物(vii)在酸hx的存在下同时脱保护，成盐，得到成盐形式的化合物(i-a)。
其中，
在步骤d)中，
所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述碱选自吡啶、咪唑、三乙胺、乙基二异丙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；
所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯中的一种或多种；
所述卤代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、三苯基磷(pph3)/n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、pph3/n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、pph3/i2、pph3/二溴海因、pph3/二氯海因；
所述磺酰化试剂或卤代试剂的用量相对于化合物(v)为1～2摩尔当量，优选为1～1.5摩尔当量；
所述磺酰化反应或卤代反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为室温～100℃；
所述磺酰化反应或卤代反应的时间为0.5～24小时，优选0.5～5小时；
所述磺酰化反应或卤代反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应；
在步骤e)中，
所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈或苯腈中的一种或多种；
所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；
所述碱的用量相对于化合物(vi)为1～5摩尔当量，优选为1～4摩尔当量；
所述消除反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为室温～100℃；
所述消除反应的时间为0.5～24小时，优选0.5～5小时；
所述消除反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。
在步骤f)中，
向化合物(vii)中加入hx的水溶液或hx的有机溶剂的溶液，反应完毕后，加入不良溶剂使产品析出，过滤，减压干燥得到4-亚甲基哌啶酸加成盐纯品；加入不良溶剂前可视情况需要将体系减压浓缩至小体积。所得到的4-亚甲基哌啶酸加成盐也可以采用常规方法通过碱游离得到碱式的4-亚甲基哌啶纯品使用。
所述不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种；
所述hx的水溶液或hx的有机溶剂的溶液，所述hx的有机溶剂的溶液可以为氯化氢/甲醇溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/二氧六环溶液、氯化氢/乙酸乙酯溶液、氯化氢/异丙醇溶液等，所述hx的水溶液或hx的有机溶剂的溶液的质量浓度范围为0.1-50％。
本发明的反应物化合物(iii-a)可通过化合物(iii-b)在碱存在下、在溶剂中与甲基三苯基溴化膦发生wittig反应得到，如以下反应式所示：
在步骤c)中，
所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷或水的一种或多种；
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、六甲基二硅基胺基钠(nahmds)、二(三甲基硅基)氨基锂(lihmds)、六甲基二硅基胺基钾(khmds)、二异丙基胺基锂(lda)、四甲基哌啶锂(litmp)或丁基锂(buli)中的一种或多种；
所述的wittig反应结束，经常规的后处理得到化合物(iii-a)溶液可直接进行步骤a)，或者经过成盐得到固体形式的化合物(iii-a)的盐再进行步骤a)。
所述化合物(iii-a)的盐可以是任意有机或无机酸盐，例如可以列举为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氯酸盐、碳酸盐等无机酸盐；或者甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐，但是并不限定于这些。优选地，化合物iii的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐，更优选为盐酸盐。
本发明的一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
以上优选实施方案中，根据需要，向产物4-亚甲基哌啶中加入酸hx的水溶液或酸hx的有机溶剂的溶液，可以得到酸加成盐的形式。
本发明的另一个优选实施方案如下：
本发明的另一个优选实施方案如下：
有益效果
通过本发明方法得到的高纯度的4-亚甲基哌啶游离碱或4-亚甲基哌啶酸加成盐可作为起始原料用于药物艾氟康唑的合成。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方案一中采用的原料如甲基哌啶酮、苄基哌啶酮、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯都廉价易得，制备过程省去了文献报道的柱层析操作，适于工业放大生产，另外，油状化合物(iii)通过蒸馏纯化，产品纯度达到99.5％以上。方案二避免使用甲基三苯基溴化膦，绿色污染小，大大提高了原子经济性；脱boc保护基和成盐反应同时进行，简化了操作步骤，提高了反应收率。
说明书附图
图1为实施例11中制得的4-亚甲基哌啶盐酸盐的hplc谱图。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1h-nmr)用brukeravanceiii300核磁共振仪；显色使用的精科wfh-203b三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；tlc硅胶板为烟台化工厂生产的hsgf-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，预制备使用的薄层层析预制备板厚度为0.4-0.5mm；石油醚(沸程60-90℃)，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇均为分析纯，叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯、n-甲基-4-哌啶酮、苄基哌啶酮由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。
实施例14-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
取100g(464mmol)叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯溶于1000ml二氯甲烷中，加入56.4g(558mmol)三乙胺，冰水浴控温，在10℃以下，滴加63.8g(557mmol)甲磺酰氯，加完继续反应3小时，加入50ml水，搅拌，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到126g油状物，收率92.4％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.17(2h,d),4.09(2h,d),3.03(3h,s),2.78-2.68(2h,m),2.00-1.88(1h,m),1.76(2h,d),1.47(9h,s),1.29-1.19(2h,m)。
实施例24-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温下，将4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100g,340mmol)溶于dmf(500ml)中。氮气保护下，冷却至0～10℃。分批加入t-buok(57.2g,510mmol)。升温至50～60℃，搅拌1小时。冷却至室温，加入1500ml水。用乙酸乙酯萃取(1000mlx2)。有机相合并后用饱和食盐水洗一次(500ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得粗品，浅黄色油状物57.8g，收率86％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.73(2h,s),3.41(4h,t),2.17(4h,t),1.46(9h,s)。
实施例34-亚甲基哌啶盐酸盐
在20～30℃下，向4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,101.4mmol)中滴加37g(304mmol)30％氯化氢/甲醇溶液，反应10小时后，向反应瓶中加入300g乙酸乙酯，析出固体，过滤，减压干燥，得到10.97g4-亚甲基哌啶盐酸盐，收率81％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)9.71(2h,brs),4.90(2h,s),3.23(4h,m),2.59(4h,m)。
实施例4n-甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐
将甲基三苯基溴化膦(472g,1.32mol)和1600ml甲苯加入三口瓶。氮气保护降温至10～20℃，分批加入t-buok(148g,1.32mol)。10～20℃保温1小时。10～20℃条件下滴加n-甲基-4-哌啶酮(100g,0.884mol)。加完10～20℃保温反应1小时。将反应液升温至80℃，减压浓缩出n-甲基-4-亚甲基哌啶和甲苯的混合物。加入浓盐酸，浓缩除去甲苯，得n-甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐110.8g，收率为85％。1h-nmr(dmso-d6):δ(ppm)11.35(1h,s),4.87(2h,s),3.40(2h,m),2.87(2h,m),2.71(3h,s),2.58(2h,m),2.40(2h,m)。
实施例54-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯
向100ml甲苯中加入1-甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐(40g,271mmol)和57.4g(541mmol)碳酸钠，升温至90～95℃，滴加氯甲酸乙酯(88g,811mmol)，滴加完成，回流保温1.5小时，降温至室温。加入200ml水，分液，有机相用200ml水再洗一次。浓缩成油得34.4g4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯，收率75％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.76(2h,s),4.15(2h,q),3.48(4h,t),2.20(4h,t),1.27(3h,t)。
实施例64-亚甲基哌啶盐酸盐
取4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯(30g,177mmol)加入150ml乙醇中，加入42.6g(1.06mol)氢氧化钠，80-85℃反应16小时，减压蒸出乙醇和n-甲基哌啶烯混合物，加入25.9g(213mmol)30％氯化氢/乙醇溶液，然后减压浓缩掉乙醇，加入100ml乙酸乙酯，析出固体，降温过滤，减压干燥得到17.76g产品，收率75％。测定此化合物的nmr波谱，与实施例3的产物相同。
实施例74-亚甲基哌啶-1-甲酸甲酯
向2000ml甲苯中加入1-甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐(200g,1.35mol)，287g(2.7mol)碳酸钠，升温至90～95℃，滴加氯甲酸甲酯(192g,2.03mol)，滴加完成，回流保温4小时，降温至室温。加入1000ml水，分液，有机相用400ml水再洗一次。减压浓缩得172.4g4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯，收率82％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.77(2h,s),3.72(3h,s),3.48(4h,m),2.20(4h,m)。
实施例84-亚甲基哌啶盐酸盐
取4-亚甲基哌啶-1-甲酸甲酯(100g，0.644mol)加入500ml乙醇中，加入77.3g氢氧化钠(1.93mol)，80～85℃反应10小时，减压蒸出乙醇和4-亚甲基哌啶的混合物，加入94.1g(0.773mol)30％的氯化氢乙醇溶液，然后减压浓缩掉乙醇，加入200ml乙酸乙酯，析出固体，降温过滤，减压干燥得到68g4-亚甲基哌啶盐酸盐，收率79％。测定此化合物的nmr波谱，与实施例3的产物相同。
实施例94-亚甲基哌啶盐酸盐
取1-甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐(13.3g，90mmol)加入甲苯(150ml)中。降温到0～10℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯(15.4g，107.7mmol)，升温80℃搅拌反应4-5h，然后加入10ml甲醇，继续在该温度下搅拌1～2小时。加入10ml水，分液。水相用30ml甲苯萃取一次。把水相减压浓缩干，加入100ml甲苯，继续减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯继续减压浓缩干，再加入100ml乙酸乙酯搅拌析出固体，过滤，减压浓缩干得到8.7g产品，收率72％。测定此化合物的nmr波谱，与实施例3的产物相同。
实施例101-苄基-4-亚甲基哌啶
向250ml三口瓶中加入40ml甲苯，7.6g(79.2mmol，1.5eq)叔丁醇钠和28.4g甲基三苯基溴化膦(79.2mmol，1.5eq)，氮气置换，20～30℃下搅拌2h后滴加10g苄基哌啶酮(52.8mmol，1eq)，20-30℃保温反应1h，tlc监控反应结束，加入50g水，搅拌半小时，分去下层水相。有机相加入30g水，用18％盐酸调ph＝3～4，搅拌，分液，水相再用100ml甲苯萃取一次。向水相中加入100ml甲苯，用20％氢氧化钠溶液调ph＝9～10，分液，减压浓缩得到1-苄基-4-亚甲基哌啶和甲苯的溶液。取0.1ml该溶液减压浓缩掉甲苯进行核磁分析，1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)7.40-7.25(5h,m),4.69(2h,s),3.56(2h,s),2.49(4h,t),2.29(4h,t)。
向上述混合液中加入2.8g碳酸钠(26.4mmol，0.5eq)，控温在20～30℃，滴加8.6g氯甲酸乙酯(79.2mmol，1.5eq)，加完继续升温到40～50℃反应2小时，降到0～10℃，加入100g水和11.2g碳酸钠(105.6mmol，2eq)，滴加8.5g(79.2mmol，1.5eq)苄胺除掉苄氯，40-50℃搅拌反应8小时。向反应液中加入质量浓度5％盐酸调ph＝3～4，分去水相，有机相60℃减压浓缩得到7.6g4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯，两步收率85％。测定此化合物的nmr波谱，与实施例5的产物相同。
实施例114-亚甲基哌啶盐酸盐
向25ml反应瓶中加入4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯(2g，11.8mmol，1.0eq)，10g乙二醇，2.36g氢氧化钠(59mmol，5.0eq)，氮气置换，升温到130～150℃反应13小时后，降温，减压蒸出乙醇和4-亚甲基哌啶的混合物。向该混合物加入2.87g(23.6mmol，2eq)30％氯化氢/乙醇溶液，继续减压浓缩，加入20ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，过滤，减压干燥得到1.28g4-亚甲基哌啶盐酸盐，收率81％。测定此化合物的nmr波谱，与实施例3的产物相同。hplc纯度99.94％。
hplc测定条件
色谱紫外检测仪：dad
色谱泵：1100四元泵
色谱柱：agilentzobraxsb-c184.6×250mm,5μmp.n.880975-902s.n.uscl056164
色谱条件：
流动相a：水-乙腈-高氯酸(95:5:0.2)
流动相b：水-乙腈-甲醇(15:85:1)
进样量：5μl，流速：1.0ml/min，柱温：室温，检测波长：200nm。
表1实施例11中制备的4-亚甲基哌啶盐酸盐的hplc谱图信息
从表1可以看出，本实施例中制得的4-亚甲基哌啶盐酸盐纯度大于99％，杂质含量小于0.1％。
实施例124-氧代哌啶-1-甲酸乙酯
向30ml甲苯中加入1-甲基-4-哌啶酮(10g,88.4mmol)和0.94g(8.8mmol)碳酸钠，升温至40～45℃，滴加氯甲酸乙酯(10.5g,97.2mmol)，约1小时滴加完毕，继续升温到80～85℃反应3小时，降温至室温。加入20ml水，分液，有机相用20ml水再洗一次。减压浓缩成油得到11.7g4-羰基哌啶-1-甲酸乙酯，收率76％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.15(2h,q),3.74(4h,t),2.42(4h,t),1.26(3h,t)。
实施例134-氧代哌啶-1-甲酸乙酯
向200ml甲苯中加入1-苄基-4-哌啶酮(50g,264.2mmol)和2.8g(26.4mmol)碳酸钠，升温至30～35℃，滴加氯甲酸乙酯(31.4g,290.6mmol)，约1.5小时滴加完毕，继续升温到50～55℃反应2小时，降温至室温。加入100ml水和42g碳酸钠(396.8mmol，1.5eq)，滴加34g(317.5mmol，1.2eq)苄胺除掉苄氯，40-50℃搅拌反应8小时。向反应液中加入质量浓度5％盐酸调ph＝3～4，分去水相，有机相60℃减压浓缩得到41.1g4-羰基哌啶-1-甲酸乙酯，收率92％。
实施例144-氧代哌啶-1-甲酸乙酯
向200ml甲苯中加入1-苄基-4-哌啶酮(50g,264.2mmol)和2.8g(26.4mmol)碳酸钠，升温至30～35℃，滴加氯甲酸乙酯(31.4g,290.6mmol)，约1.5小时滴加完毕，继续升温到50～55℃反应2小时，降温至室温。加入100ml水，分液，有机相用50ml水再洗一次。浓缩成油得到粗品，用硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯体积比15:1)得到40.7g4-羰基哌啶-1-甲酸乙酯，收率90％。
实施例154-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯
将甲基三苯基溴化膦(15.6g,43.8mmol)和100ml四氢呋喃加入三口瓶。氮气保护降温至10～20℃，分批加入t-buok(3.27g,43.8mmol)。10～20℃保温1小时。10～20℃条件下滴加4-羰基哌啶-1-甲酸乙酯(5g,29.2mmol)。加完20～30℃保温反应1小时。减压浓缩掉四氢呋喃，加入100ml正己烷和100ml水，过滤，滤饼用20ml正己烷洗一次，合并有机相减压浓缩得到粗品，用硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯体积比20:1)得到4.4g4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯，收率89％。
实施例164-亚甲基哌啶
向25ml反应瓶中加入4-亚甲基哌啶-1-甲酸乙酯(2g，11.8mmol，1.0eq)，10g乙二醇，2.36g氢氧化钠(59mmol，5.0eq)，氮气置换，升温到130～150℃反应13小时后，降温，减压蒸馏得到4-亚甲基哌啶粗品，继续在60mmhg的精馏条件下，收集48-50℃的馏分，精馏得到52.8g4-亚甲基哌啶纯品，收率92％。1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)4.66(2h,s),2.85(4h,t),2.44(1h,s),2.20(4h,t)。hplc纯度99.04％，测试条件与实施例11中检测4-亚甲基哌啶盐酸盐一致。