本发明属于医药中间体制备
技术领域：
，具体涉及一种（s）-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术：
：哌啶醇及其衍生物是一类重要的医药中间体，其广泛应用于糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物以及降压药物的合成，其中（s）-3-羟基哌啶因其特殊的结构，在医药合成中应用非常广泛。目前，制备3-羟基哌啶最为常见的方法是直接对3-羟基吡啶进行催化加氢。催化加氢常用的催化剂包括钯碳、铑炭、钌碳等催化剂，对于上述催化加氢反应，铑炭催化剂催化效果最好，但是铑的价格相对较高（是钌的5倍左右），而且污染相对较重，不适合工业化生产。钌的价格虽然相对较低，但是钌碳催化剂催化效果相对较差。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种催化效果较好且生产成本较低的（s）-3-羟基哌啶的制备方法。实现本发明目的的技术方案是：一种（s）-3-羟基哌啶的制备方法，包括：①3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶；②3-羟基哌啶拆分制备（s）-3-羟基哌啶。上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的。所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为1∶1～3∶1，优选为2∶1。所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量之和为3-羟基吡啶重量的5～10%。所述助催化剂为三氧化二铝。所述钌/二氧化硅催化剂中钌的重量百分比为1～10%，优选为5%。上述步骤①的催化加氢反应温度为80～90℃，反应压力为6～8mpa。为了获得较好的拆分效果，上述步骤②采用的拆分试剂为d-酒石酸。为了进一步获得较好的拆分效果，上述步骤②是在拆分溶剂的存在下进行的；所述拆分溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。所述拆分溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为0.5∶1～1∶2，优选为1∶1。本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法采用钌/二氧化硅与三氧化二铝作为催化加氢的复配催化剂，该复配催化剂价格相对较低，但催化效果同样较好，而且对环境污染较小，十分适合工业化生产。（2）本发明的方法采用d-酒石酸作为拆分试剂，同时以乙醇与乙酸乙酯作为混合溶剂，能够获得较好的拆分效果，所制备的（s）-3-羟基哌啶纯度以及光学纯度均较高，能够满足高端医药行业的需求。具体实施方式（实施例1）本实施例为3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶，具体方法如下：向高压釜中加入95g的3-羟基吡啶（1.0mol）和600ml水，搅拌溶解后加入5wt%钌/二氧化硅催化剂5.0g和助催化剂三氧化二铝2.5g。氮气置换三次后，通入氢气，在7mpa的压力和85℃的温度下保温保压反应至完全。反应结束后，过滤，滤液蒸除水份后精馏（65～67℃，2mmhg），得到3-羟基哌啶99.7g，收率为98.7%，gc含量为99.5%。（实施例2～实施例5）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。（对比例1～对比例3）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1催化加氢催化剂压力和温度3-羟基哌啶收率纯度实施例15wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g7mpa+85℃99.7g98.7%99.5%实施例25wt%钌/二氧化硅3.0g+三氧化二铝3.0g7mpa+85℃98.5g97.5%99.3%实施例35wt%钌/二氧化硅6.0g+三氧化二铝2.0g7mpa+85℃97.1g96.1%99.3%实施例45wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g8mpa+80℃99.2g98.2%99.4%实施例55wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g6mpa+90℃99.0g98.0%99.5%对比例15wt%钌/二氧化硅5.0g7mpa+85℃88.4g87.5%97.2%对比例25wt%钌/碳5.0g7mpa+85℃90.9g90.0%98.1%对比例35wt%钌/碳5.0g+三氧化二铝2.5g7mpa+85℃90.2g89.3%97.6%（实施例6）向反应瓶中加入180ml乙醇、180ml乙酸乙酯、90.9g的3-羟基哌啶（0.9mol）以及75g的d-酒石酸（0.5mol），加热回流30min，然后按程序（78℃→1.5h→55℃→2h→32℃→3h→8℃）慢慢降温至8℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，干燥，得（s）-3-羟基哌啶酒石酸盐。向另一反应瓶中加入30ml甲醇、150ml甲苯以及69g的碳酸钾（0.5mol），加入上述（s）-3-羟基哌啶酒石酸盐，保持温度30℃搅拌3h，然后降温至5℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液减压蒸馏回收溶剂，将蒸馏剩余物用石油醚+乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得（s）-3-羟基哌啶37.3g，收率为82.1%，纯度为99.5%，ee值为99.3%。（实施例7～实施例8）各实施例的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。（对比例4）对比例4的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。表2实施例6实施例7实施例8对比例43-羟基哌啶90.9g90.9g90.9g90.9g拆分试剂d-酒石酸75gd-酒石酸75gd-酒石酸75gl-樟脑磺酸116g乙醇120ml210ml150ml120ml乙酸乙酯120ml150ml210ml120ml（s）-3-羟基哌啶37.3g36.9g37.0g25.2g收率82.1%81.4%81.2%55.4%纯度99.5%99.3%99.2%98.5%ee值99.3%99.2%99.1%97.0%当前第1页12