本发明涉及一种瑞卡帕布的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术：
瑞卡帕布(ⅰ)，中文名又称芦卡帕尼、芦卡帕利，英文名为rucaparib，商品名为rubraca，是一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadp-ribosepolymerase，parp)抑制剂，能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变，用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有brca基因突变相关的晚期卵巢癌。该药最先由纽卡斯尔大学发现，后被辉瑞收购，2011被卖给clovis公司，于2015年4月被美国食品药品监督管理局(fda)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格，并于2016年12月加速审批上市，作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌患者。瑞卡帕布化学名为8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮，cas号283173-50-2，其化学结构式如下：
us20060063926，cn101027306采用合成路线1合成瑞卡帕布，合成路线1如下：
路线1
路线1以对溴苯甲醛经过碳碳偶联、还原氨化、氨基保护和脱三甲基硅基反应得到中间体n-(4-乙炔)苄基-n-甲基氨基甲酸甲酯(中间体5)；起始原料5-氟-2-羟基苯甲酸经过酯化和硝化反应得到中间体5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体8)，中间体4和中间体8经过偶联反应得到中间体5-氟-2-{4-[(n-甲氧羰基-n-甲基氨基)甲基]苯基乙炔基}-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体9)，中间体9经过还原、环合、取代、加氢、还原环合最后脱保护得到目标化合物瑞卡帕布。
该路线使用三甲基硅基乙炔等价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，不利于工业生产,反应中两步涉及钯催化的碳碳键偶联反应，催化剂价格昂贵；铁粉参与还原硝基产生大量固废，不利于环保；硝化反应是放热反应，易造成温度失控而爆炸；反应过程中多次使用保护基，增加了反应步骤，收率较低。
有文献报道采用路线2合成瑞卡帕布的方法，参见organicprocessresrarch&development2012,16,1897-1904，合成路线2如下：
路线2
该路线以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经过硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体16)，与dmfdma反应催化氢化得到6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(中间体18)，中间体18与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应，经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(中间体21)，中间体21经过溴代、suzuki偶联、还原氨化，得到瑞卡帕布。
该路线中硝化反应，使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保；与dmfdma反应步骤温度较高，反应时剧烈放热；中间体19还原得到中间体20收率比较低；并且原料及钯催化剂价格较昂贵，不利于工业化生产。
另外，有文献报道了一种路线3合成瑞卡帕布的方法，参见耿元浩等，精细化工中间体，2012，42(5)：48-52，合成路线3如下：
路线3
该路线以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物16)，化合物16与n,n-二甲基甲酰胺甲缩醛(dmfdma)反应后催化氢化得到6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物18)，化合物18通过vilsmeier-hacck反应得到6-氟-3-甲酰基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物26)，化合物26与硝基甲烷反应后经硼氢化钠还原得到6-氟-3-(2-硝乙基)-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物20)，化合物20经催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物21)，化合物21溴代得到8-氟-2-溴-1,3,4,5-四氢-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物22)，化合物22通过suzuki反应得到8-氟-2-(4-甲酰基苯基)-1,3,4,5-四氢-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物23)，还原氨化得到目标化合物瑞卡帕布。
该路线需要进行硝化反应，硝化反应是放热反应，易造成温度失控从而引起爆炸，因此在工业化生产中存在较大的安全隐患和环保问题，并且该路线大量使用硝酸、硫酸、三氯氧磷，不利于环保；化合物17催化氢化得到化合物18的过程，收率较低；并且该路线反应过程较长，反应周期较长，整体收率较低。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种瑞卡帕布的简便制备方法，兼具安全绿色、操作简便、低成本的优势。
术语说明：
化合物ⅱ：2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯；
化合物ⅲ：4-(n-甲基-n-pg基氨基甲基)苯甲酸酯；pg为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基，下同；
化合物ⅳ：2-[1-(4-n-甲基-n-pg基氨基甲基)苯甲酰基]甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯；
化合物ⅴ：2-[1-(4-n-甲基-n-pg基氨基甲基)苯甲酰基-3-磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯；
化合物vi：2-(4-甲氨基甲基)苯基-3-(2-磺酸酯基)乙基-6-氟-1h-吲哚-4-甲酸酯；
本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，中文名称以结构式为依据。
一种式ⅰ的瑞卡帕布的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中和碱1存在下，化合物ⅱ和化合物ⅲ经缩合反应得到化合物ⅳ；进一步的，使化合物ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应，然后，在磺酰氯-碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物ⅴ；
(2)于溶剂b中和催化剂存在下，化合物ⅴ经催化加氢形成吲哚环，制得化合物vi，滤除催化剂；使化合物vi和氨经sn2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布(ⅰ)；
上述结构式中，r为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；
pg为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；
r'为甲基、苯基或对甲基苯基。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中，所述溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、氯苯之一或组合。
优选的，步骤(1)中，所述溶剂a和2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯(化合物ⅱ)的质量比为(3～15):1；进一步优选，所述溶剂a与化合物ⅱ的质量比为(6～12):1。其中，溶剂a总量的1/6～1/4与化合物ⅱ混合滴入反应体系中。
优选的，步骤(1)中所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合。所述碱1用量和化合物ⅱ、化合物ⅲ的摩尔比为(1.0-2.0):(0.9-1.3):1。
优选的，步骤(1)中缩合反应温度为30～100℃，进一步优选，缩合反应温度为50～75℃，反应2～6小时。
优选的，步骤(1)羟乙基化反应所用环氧乙烷和化合物ⅲ的摩尔比为(1.0-1.2):1。羟乙基化反应温度为10～80℃，进一步优选，羟乙基化反应温度为20～40℃。羟乙基化反应时间为2～5小时。
优选的，步骤(1)中，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯；磺酸酯化反应所用碱2为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合。所述磺酰氯、碱2和化合物ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-2.0):1。所述磺酸酯化反应温度为-10～70℃，进一步优选，磺酸酯化反应温度为10～40℃。所述磺酸酯化反应时间为2～5小时。
优选的，步骤(2)中，所述溶剂b为乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、1,2-二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯之一或组合。所述溶剂b和化合物ⅴ的质量比为(3～15):1，进一步优选，质量比为(5～10):1。
优选的，步骤(2)中，所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍，优选的钯炭催化剂用量为化合物ⅴ质量的0.5％～10％，进一步优选的催化剂用量为1％～5％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为化合物ⅴ质量的5％～25％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比。
优选的，步骤(2)中，所述催化加氢反应温度为0～60℃，氢气压力为0.1-0.5mpa。进一步优选催化加氢反应温度为20～40℃，氢气压力为0.1-0.3mpa。所述催化加氢反应3～8小时，进一步优选4-6小时；
优选的，步骤(2)中，所述sn2取代反应所用氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨乙腈溶液；氨和化合物ⅴ的摩尔比为(1.0～5.0):1。进一步优选的，所述氨水质量分数为10～30％，所述氨乙腈溶液、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液的质量分数分别为5-20％。
优选的，步骤(2)所述sn2取代反应、酰胺化反应温度为20～70℃，进一步优选，sn2取代反应和酰胺化反应温度为40～60℃。该反应时间为3～10小时，优选反应时间为5～6小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中的各反应是“一锅法”进行，所得产物化合物ⅴ的分离提纯等后处理按现有技术。进一步优选的，步骤(1)还包括以下产物后处理方法：将反应液加入冰水中，用饱和氯化铵溶液调节ph值为6-7，分层，水层用溶剂c萃取2-3次，合并有几层，饱和氯化钠溶液洗涤，回收溶剂a和溶剂c，干燥，得到化合物ⅴ。液相纯度99％以上。优选的，所述萃取用的溶剂c选自甲苯或二氯甲烷。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的各反应是“一锅法”进行，所得终产物瑞卡帕布(ⅰ)的分离提纯等后处理按现有技术。进一步优选的，步骤(2)还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至10～15℃，过滤，乙腈洗涤，干燥，得瑞卡帕布。液相纯度99.6％以上。
本发明瑞卡帕布的制备方法，整体描述为以下反应路线4：
其中，r为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；
pg为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；
r'为甲基、苯基或对甲基苯基。
路线4
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种制备瑞卡帕布的新合成路线，由2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯(ⅱ)和4-(n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酸酯(ⅲ)为起始原料，于碱作用下经缩合反应、环氧乙烷羟乙基化反应、磺酰氯-碱磺酸酯化反应制备化合物ⅴ：2-[1-(4-n-甲基-n-pg基氨基甲基)苯甲酰基-3-磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯；然后，经催化加氢形成吲哚环制备2-(4-甲氨基甲基)苯基-3-(2-磺酸酯基)乙基-6-氟-1h-吲哚-4-甲酸酯(vi)，化合物vi和氨经sn2取代反应得到2-(4-甲氨基甲基)苯基-3-(2-氨基)乙基-6-氟-1h-吲哚-4-甲酸酯、紧接着进行分子内酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布(ⅰ)。
2、本发明路线充分利用了参与反应官能团的反应活性和选择性，并利用特定的温度、反应物浓度或物料比例高收率地得到各步目标产物。例如步骤(1)中通过特定的溶剂用量控制反应物浓度对于提高反应活性和反应完全非常关键。步骤(2)中sn2反应和酰胺化反应温度十分重要，温度过高将导致副反应较多，影响收率。
3、本发明方法工艺条件温和，不需经过易爆的硝化反应，不使用腐蚀性及毒性试剂和易燃易爆试剂，可保证安全生产。
4、本发明方法原料价廉易得，产品收率和纯度高，生产成本低。
5、本发明方法分离操作少，只需要分离一次中间产物，废水量少，绿色环保，有利于瑞卡帕布的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(ⅴ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲苯，27.0克(0.1摩尔)4-(n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酸甲酯(ⅲ1)，13.5克(0.12摩尔)叔丁醇钾，加热至50～55℃，搅拌下滴加22.0(0.1摩尔)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(ⅱ)和50克甲苯混合物，滴毕，50～60℃搅拌反应4小时。冷却至0-10℃，通入5.0克环氧乙烷，20～25℃搅拌反应4小时。加入12克三乙胺，21.0(0.11摩尔)对甲基苯磺酰氯，20～25℃搅拌反应5小时。将反应液体加到250克冰水中，用饱和氯化铵溶液调节ph值为6-7，分层，水层用甲苯萃取2次，每次50克。合并甲苯层，30克饱和氯化钠溶液洗涤一次，回收甲苯干燥，得到56.7克2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯，收率87.5％，液相纯度99.3％。
实施例2：2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯(ⅴ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，28.5克(0.1摩尔)4-(n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酸乙酯(ⅲ1)，13.5克(0.12摩尔)叔丁醇钾，加热至50～55℃，搅拌下滴加23.0(0.1摩尔)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯(ⅱ)和50克四氢呋喃混合物，滴毕，55～60℃搅拌反应4小时。冷却至0-10℃，通入5.0克环氧乙烷，20～25℃搅拌反应4小时。加入12克三乙胺，19.5(0.11摩尔)苯磺酰氯，20～25℃搅拌反应5小时。将反应液体加到200克冰水中，用饱和氯化铵溶液调节ph值为6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克。合并有机相，用30克饱和氯化钠溶液洗涤一次，回收二氯甲烷和四氢呋喃，干燥，得到59.3克2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯，收率89.6％，液相纯度99.4％。
实施例3：2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-甲磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯(ⅴ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克2-甲基四氢呋喃，28.5克(0.1摩尔)4-(n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酸乙酯，8.6克(0.13摩尔)乙醇钠，加热至60～65℃，搅拌下滴加23.0(0.1摩尔)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯和50克2-甲基四氢呋喃混合物，滴毕，65～70℃搅拌反应2小时。冷却至0-10℃，通入5.5克环氧乙烷，20～25℃搅拌反应4小时。加入12克三乙胺，15.0(0.13摩尔)甲基磺酰氯，20～25℃搅拌反应4小时。将反应液体加到200克冰水中，用饱和氯化铵溶液调节ph值为6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克。合并有机相，用30克饱和氯化钠溶液洗涤一次，回收二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃，干燥，得到58.2克2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-甲磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯，收率87.9％，液相纯度99.2％。
实施例4：瑞卡帕布(ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克乙腈，32.5克(0.05摩尔)2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(化合物ⅴ1，由实施例1制备)，1.0克10％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.1-0.2mpa，20-25℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，将滤液转移至四口烧瓶中，加入15克17％氨水，50-55℃反应6小时，冷却至10～15℃，过滤，20克乙腈洗涤，干燥，得到15.1克瑞卡帕布(ⅰ)，收率93.2％，液相纯度99.8％。
产物核磁数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):11.79(s,1h),8.27(t,1h),7.70(d,2h),7.63(d,2h),7.39-7.48(m,2h),7.33-7.36(m,1h),4.17(s,2h),3.42-3.37(m,2h),2.97-3.05(m,2h),2.38(s,3h)
实施例5：瑞卡帕布(ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克乙腈，33.2克(0.05摩尔)2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸乙酯(化合物ⅴ1，由实施例2制备)，1.0克10％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.1-0.2mpa，20-25℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，将滤液转移至四口烧瓶中，加入20克10％氨乙腈溶液，55-60℃反应5小时，冷却至10～15℃，过滤，20克乙腈洗涤，干燥，得到15.3克瑞卡帕布(ⅰ)，收率94.6％，液相纯度99.7％。
对比例1：2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(ⅴ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，27.0克(0.1摩尔)4-(n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酸甲酯(ⅲ1)，13.5克(0.12摩尔)叔丁醇钾，22.0(0.1摩尔)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(ⅱ)，50～60℃搅拌反应4小时。冷却至0-10℃，通入5.0克环氧乙烷，20～25℃搅拌反应4小时。加入12克三乙胺，21.0(0.11摩尔)对甲基苯磺酰氯，20～25℃搅拌反应5小时。将反应液体加到250克冰水中，用饱和氯化铵溶液调节ph值为6-7，分层，水层用甲苯萃取2次，每次50克。合并甲苯层，30克饱和氯化钠溶液洗涤一次，回收甲苯干燥，得到25.7克2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(ⅴ1)，收率39.6％，液相纯度98.1％。
对比例2：瑞卡帕布(ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克乙腈，32.5克(0.05摩尔)2-[1-(4-n-甲基-n-苄基氨基甲基)苯甲酰基-3-对甲基苯磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯(化合物ⅴ1，由实施例1制备)，1.0克10％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.1-0.2mpa，20-25℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，将滤液转移至四口烧瓶中，加入15克17％氨水，80-85℃反应6小时，冷却至10～15℃，过滤，20克乙腈洗涤，干燥，得到9.2克瑞卡帕布，收率56.8％，液相纯度98.6％。