本发明属于有机合成领域，涉及一种阿哌沙班中间体的合成，尤其是4-环内酰胺基苯胺类化合物的合成。
背景技术：
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4-环内酰胺基苯胺类化合物(iv)是一种用途广泛的医药中间体，可用于xa因子抑制剂的合成，特别是新型口服抗凝药物阿哌沙班的合成。
阿哌沙班(apixaban，商品名eliquis)是继达比加群和利伐沙班之后，一种口服的选择性活化xa因子抑制剂，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(vte)，由辉瑞公司与百时美施贵宝联合开发。最新临床研究表明，阿哌沙班不仅能很好的治疗、缓解患者的症状，更能有效的降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性，并降低死亡率，给广大患者带来福音，因此拥有很好的市场前景。1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮是制备阿哌沙班的一个关键中间体，阿哌沙班(iii)及关键中间体1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮(ii)的结构如下：
专利cn101967145a、cn103626689a、cn104650072a、cn104844593a、in2012ch04558及文献syntheticcommunications2013,1,43,72-79中提到以化合物(i)为原料，和硫化钠在乙醇溶剂中50～60℃条件下，进行加氢-还原制得化合物(ii)，该方法使用的试剂硫化钠气味大，工艺废水量大，对环境不友好，且由于体系强碱性使得制备得到的化合物(ii)纯度不高，常混有如下副产物a，较难除去。专利cn103709095a也提到了这点。
在专利cn103709095a中提到以化合物(i)为原料，以二硫化钠为还原剂，在乙醇溶剂中50～55℃条件下，进行加氢-还原制得化合物(ii)，该方法和硫化钠一样，存在气味，废水，杂质等问题。
专利wo2016067308a1中提到以化合物(i)为原料，以多种金属还原剂如pdc，ptc，铁粉，锌粉等方法进行加氢-还原，该方法设备要求高、安全性低且所用的还原剂(钯炭，铂炭)价格高，或者后处理复杂(铁粉，锌粉)，且容易出现如下副产物b，降低收率，增加纯化难度。
专利wo2016067308a1、wo2016035007a2中还提到了使用雷尼镍、水合肼进行此步硝基还原，该方法使用的试剂雷尼镍容易自燃，燃烧时产生有害气体，在工厂生产中存在安全隐患，且设备要求高，操作难度大，反应中会有难去除的副产物b、c、d的生成。
此外，发明人在重复已有专利、文献的基础上发现，在该步反应中，除了会产生上述提到的副产物a、b、c、d外，还有如下副产物e、f的生成，极大的影响了产品的质量和反应收率，同时对api的生产及申报极为不利。
综上所述，该步反应的现有技术存在环境不友好、设备要求高、放大不安全、产品质量不高、收率不理想等不利因素，因此，需要开发一种新的简易、经济高效、安全、高质量高收率，并可用于工业化生产1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮的制备方法。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、产率高并且适用于工业化生产的4-环内酰胺基苯胺类化合物的制备方法。
本发明提供了一种式(iv)所示的4-环内酰胺基苯胺类化合物的制备方法。具体合成方案如下：
将化合物(v)溶解于溶剂中，加入雷尼钴、水合肼进行硝基还原反应得到化合物(iv)。
其中，r基团为
所述的溶剂为水溶性有机溶剂或水溶性有机溶剂和水的混合溶剂。
所述的水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
所述的雷尼钴和化合物(v)的质量比为0.05:1.0～1.0:1.0，优选为0.1:1.0～0.3:1.0。
所述的水合肼和化合物(v)的摩尔比为1.0:1.0～30.0:1.0，优选为3.0:1.0～5.0:1.0。
所述的水合肼水溶液的质量百分比浓度为20％-100％，优选为40％-80％。
实验人员可以结合适时的温度环境进行调整反应温度，本发明的反应温度优选在30～80℃，反应时间根据检测反应完全为准，一般为1-4小时。
当化合物(iv)的r基团为
发明人发现使用本发明方法将化合物(i)通过硝基还原制备化合物(ii)，能有效的控制副反应物的生成，反应结束后，可通过常见的后处理方案得到化合物(ii)。特别可喜的是，仅通过简单的过滤、溶剂置换操作，化合物(ii)的溶液可直接用于下一步反应，从而简化了整个工艺流程。
本发明方法的优点主要在于：
1.本发明提供了一条全新的可工业化生产的路线用于制备4-环内酰胺基苯胺类化合物；
2.该路线收率高，可达99％；
3.该路线方法简易、经济高效、安全，并可用于工业化生产；
4.该路线公开了一种新的合成4-环内酰胺基苯胺类化合物的方法，其中r基团为
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过tlc分析或通过lc-ms分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(tlc)是在预涂覆硅胶60f2540.25毫米板的玻璃板(emd化学品公司(emdchemicals))上进行的，用uv光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与tlc染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：mtbe表示甲基叔丁基醚。
实施例1
依据专利wo2016067308a1中采用雷尼镍、水合肼方案制备化合物(ii)。投料化合物(i)1.0kg，产量0.81kg，收率90％，纯度99.6％。
实施例2
50l反应釜中加入10l甲醇，搅拌下加入1.0kg化合物(i)、100g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加800g水合肼(含量80％)，保温70-80℃，反应2h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，过滤、滤饼中加入mtbe打浆，得到0.87kg白色固体，收率97％，纯度99.8％。
实施例3
50l反应釜中加入15l1,4-二氧六环，搅拌下加入1.0kg化合物(i)、100g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加800g水合肼(含量80％)，保温70-80℃，反应2h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，过滤、滤饼中加入mtbe打浆，得到0.86kg白色固体，收率95％，纯度99.6％。
实施例4
50l反应釜中加入10l甲醇，搅拌下加入1.0kg化合物(i)、80g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加800g水合肼(含量80％)，保温70-80℃，反应2h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，过滤、滤饼中加入mtbe打浆，得到0.77kg白色固体，收率85％，纯度99.0％。
实施例5
500l反应釜中加入25l水、25l甲醇，搅拌下加入2.5kg化合物(i)、250g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加2.0kg水合肼(含量80％)，保温60-70℃，反应3h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，滤饼中加入mtbe打浆，得到2.20kg白色固体，收率98％，纯度99.8％。
实施例6
100l反应釜中加入12.5l水、37.5l甲醇，搅拌下加入2.5kg化合物(i)、500g雷尼钴，升温至50-60℃，缓慢滴加2.0kg水合肼(含量80％)，保温50-60℃，反应完全后用硅藻土过滤，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，用thf置换三次，置换至恒重后检测其含量大于98％，直接用于下一步，原位收率99％。
实施例7
100ml反应瓶中加入30ml甲醇，搅拌下加入3.0g5,6-二氢-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮、1.0g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加2.4g水合肼(含量80％)，保温50-60℃，反应2h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，过滤，用mtbe重结晶，得到2.6g白色固体，收率94％，纯度99.6％。
实施例8
100ml反应瓶中加入30ml甲醇，搅拌下加入2.9g5,6-二氢-3-(1-哌嗪基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮1.0g雷尼钴，升温至40-50℃，缓慢滴加2.4g水合肼(含量80％)，保温50-60℃，反应2h，反应完全后用硅藻土过滤，浓缩除去溶剂，过滤，用mtbe重结晶，得到2.3g白色固体，收率90％，纯度99.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的。