本发明属于含氮杂环化合物的制备领域，具体涉及一种茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法。
背景技术：
环吲哚及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，其广泛存在于自然界中，目前已被应用于医药、染料和精细化工等领域中。例如具有三环、四环骨架的吲哚化合物是合成抗组胺药和抗炎药的直接前体。最近的研究表明，茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物具有显著的药理活性，如抗癌、抗老年痴呆症和抗氧化等作用，同时它们也是一种人蛋白激酶ck2抑制剂和mt3褪黑激素结合位点的配位体，因此该类化合物的合成也引起了化学家们的广泛研究兴趣。
公布号为cn106349150a的专利申请公布了一种茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，其是以n-取代-2-(2-溴芳基)-1h-吲哚类化合物和co为起始原料，以醋酸钯为催化剂，以dabco为碱，以正丁基二(1-金刚烷基)膦为配体，以二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮为溶剂，在反应容器中于120℃加热搅拌反应制得目标产物。
现有方法中，反应中要使用昂贵的钯催化剂，添加15-30％左右的具有特殊结构的二金刚烷基正丁基膦有机配体，使用有毒的一氧化碳气体，既增加了成本，也为反应操作及产物的分离纯化带来了不便。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，从而解决现有方法存在的合成成本高、反应操作繁琐的问题。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：将式(1)所示的3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物和烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂反应生成如式(2)所示的吲哚锌试剂，然后发生分子内偶联反应生成目标产物；
式(1)、式(2)中，r1为烷基；r2为h、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、酯基、酰基、芳基、取代芳基，所述取代芳基中，取代基为烷基、烷氧基或卤素，r3为h、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、酯基、酰基、芳基，x为卤素。
本发明提供的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，将3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物与烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂作用，通过底物结构和反应试剂的选择，避免了卤锂交换，现场生成吲哚锌试剂，继而发生偶联反应，高效构建了茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮结构。该方法避免了昂贵的过渡金属催化剂的使用，成本低，操作简单，便于大规模工业化生产。
式(1)、式(2)中，r1优选为c1-c8烷基，更优选为c1-c6烷基。r2优选为烷基、烷氧基、卤素、芳基，更优选为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、苯基。r3优选为烷基、烷氧基、卤素，更优选为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素。
从试剂成本、反应效果方面出发，优选的，所述烷基锂试剂为正丁基锂和/或叔丁基锂，进一步优选为正丁基锂。所述卤化锌为溴化锌、氯化锌、碘化锌中的至少一种，进一步优选为碘化锌。所述卤化锂为溴化锂、氯化锂、碘化锂中的至少一种，进一步优选为碘化锂。
为促进式(1)所示的反应原料进行充分转化，提高反应收率，优选的，式(1)所示的化合物、烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂的摩尔比为1：(1.0-1.2)：(1.0-1.2)：(1.5-3.0)，进一步优选的，以上组分的摩尔比为1:1.05:1.05:2.5。
为促进反应平稳、有序进行，减小副反应的发生，提高反应效率，优选的，式(1)所示的3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物和烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂的反应在醚类溶剂中进行。进一步优选的，生成如式(2)所示的吲哚锌试剂后，向体系中加入芳香烃类溶剂，然后发生所述分子内偶联反应。更优选的，式(1)所示的3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物在醚类溶剂中的浓度为0.1-0.5mol/l，芳香烃类溶剂与醚类溶剂的加入体积比为(1-20)：1，最优选为(1-5)：1。醚类溶剂可选择四氢呋喃、乙醚等；芳香烃类溶剂可选择甲苯、二甲苯等。
式(1)所示的3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物和烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂反应的温度为-80～-60℃，优选为-78℃。该步骤的反应速度较快，反应后可回到室温搅拌一定时间，以使反应体系稳定并进一步促进反应完全，从而为后续的分子内偶联反应做好准备。优选的，所述分子内偶联反应的反应温度为90～130℃，反应时间为12-48h。进一步优选的，所述分子内偶联反应的反应温度为110℃，反应时间为24h。
生成如式(2)所示的吲哚锌试剂的反应和分子内偶联反应均在保护气氛下进行，工业生产可通入氮气、氩气等保护气体，实验室制备可采用schlenk反应管。
分子内偶联反应后，加入有机溶剂萃取，有机相经干燥、除去有机溶剂后，使用柱层析分离即得目标产物。萃取用有机溶剂优选为乙醚。柱层析分析所用洗脱剂由石油醚、乙酸乙酯组成，优选的，石油醚、乙酸乙酯的体积比为(4-6)：1。相较于现有茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，本发明的合成方法的后处理步骤简单，便于分离提纯，产品收率高，非常适用于目标产物的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。
以下实施例中，茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成路线如下：
以上合成路线的反应特点在于：通过底物结构和反应试剂的选择，避免了卤锂交换，现场生成吲哚锌试剂，继而发生偶联反应，高效构建茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮结构。
实施例1
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
具体步骤如下：
在烘干的schlenk反应管中加入1a157.0mg(0.2mmol)和四氢呋喃(thf)0.3ml，在-78℃下依次滴加n-buli的正己烷(n-hexane)溶液0.13ml(0.21mmol，1.6mol/l)，zni2的thf溶液0.13ml(0.21mmol，1.0mol/l)和lii的thf溶液0.5ml(0.5mmol，1.0mol/l)，回到室温搅拌30min，然后加入甲苯(toluene)1.86ml，升温至110℃反应24小时。反应液用饱和nh4cl溶液2ml淬灭，用乙醚(et2o，3×10ml)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯按体积比5:1组成的混合溶剂)得化合物2a，产率88％。
产物5-甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2a)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.90(s,3h),7.15-7.26(m,6h),7.40(d,j＝6.8hz,1h),7.79(d,j＝7.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.5,110.5,114.8,118.3,120.6,122.8,122.9,123.2,123.5,129.5,131.8,134.6,141.2,142.9,158.7,184.9。
实施例2
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
具体制备过程可参考实施例1，使用原料1b对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，产物为化合物2b，产率为84％。
产物5,6-二甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2b)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:2.53(s,3h),3.85(s,3h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),6.95-7.13(m,4h),7.24(d,j＝6.6hz,1h),7.52(d,j＝7.2hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:19.3,35.2,114.5,118.3,122.6,123.5,123.7,126.1,128.8,129.2,130.9,131.7,134.7,141.1,141.8,158.7,184.9。
实施例3
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1c对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2c，产率为90％。
5,7-二甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2c)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:2.69(s,3h),3.88(s,3h),6.87-6.92(m,2h),7.00-7.13(m,4h),7.27(d,j＝7.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:20.1,31.7,107.6,115.3,118.3,122.8,123.4,123.8,124.0,129.3,131.7,134.5,141.0,142.8,158.4,184.5.
实施例4
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1d对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2d，产率为80％。
8-氯-5-甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2d)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.83(s,3h),7.05(s,2h),7.13-7.20(m,2h),7.27(d,j＝7.0hz,1h),7.40(d,j＝6.8hz,1h),7.65(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.9,111.4,114.2,118.6,120.2,123.2,123.4,123.6,129.5,130.0,132.0,134.9,140.9,141.3,159.5,184.5.
实施例5
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1e对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2e，产率为83％。
8-溴-5-甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2e)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.86(s,3h),7.05(d,j＝7.9hz,1h),7.15-7.25(m,4h),7.39(d,j＝6.8hz,1h),7.80(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.8,111.8,114.2,117.2,118.6,123.3,123.4,124.1,125.9,129.9,132.1,134.4,140.9,141.5,159.3,184.5.
实施例6
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1f对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2f，产率为77％。
5-甲基8-苯基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2f)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.93(s,3h),7.20–7.33(m,5h),7.44–7.48(m,4h),7.60–7.64(m,2h),7.99(m,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.8,110.7,118.3,119.2,122.6,123.2,123.3,125.7,127.0,127.4,128.7,129.7,131.9,137.0,141.3,159.3,184.9.
实施例7
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1g对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2g，产率为83％。
8-甲氧基-5-甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2g)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.85(s,3h),3.89(s,3h),6.76(dd,j＝8.5,3.8hz,1h),7.09(d,j＝8.5hz,1h),7.15–7.19(m,2h),7.21–7.23(m,2h),7.41–7.43(m,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.9,55.8,102.3,111.2,113.0,114.6,118.1,123.1,123.5,129.5,131.8,134.8,137.9,141.4,157.0,158.4,184.5.
实施例8
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1h对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2h，产率为88％。
5,9-二甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2h)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:2.55(s,3h),3.82(s,3h),6.89(s,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),7.10-7.19(m,2h),7.35(d,j＝6.8hz,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:21.9,31.2,110.6,114.3,118.5,119.7,120.3,122.5,124.7,129.1,131.6,132.8,134.6,141.0,143.1,158.4,184.5.
实施例9
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1i对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2i，产率为85％。
2,5-二甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2i)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:2.31(s,3h),3.81(s,3h),6.95-7.02(m,2h),7.11-7.22(m,4h),7.69-7.70(m,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:20.3,30.7,109.4,113.4,117.2,119.6,121.6,121.8,122.5,123.1,130.5,130.7,138.9,140.5,141.7,158.4,184.9.
实施例10
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1j对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2j，产率为85％。
3-甲氧基-5-甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2j)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.72(s,3h),3.77(s,3h),6.45(d,j＝7.8hz,1h),6.61(s,1h),7.10-7.15(m,3h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝7.2hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.5,55.6,108.3,109.6,110.4,116.1,120.4,122.6,122.9,123.2,124.3,133.4,136.4,142.7,156.8,162.8,184.2.
实施例11
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1k对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2k，产率为85％。
3,5-二甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2k)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:2.25(s,3h),3.72(s,3h),6.80-6.83(m,2h),7.04-7.11(m,3h),7.20(d,j＝7.2hz,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:21.7,31.4,110.4,115.1,119.7,120.3,122.7,123.1,129.2,134.8,138.6,142.3,142.7,158.4,184.8.
实施例12
本实施例的茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法，合成路线如下：
使用原料1l对实施例1中的1a进行等摩尔量替换，其他反应条件和具体操作参考实施例1，得到化合物2l，产率为73％。
3-氯-5甲基茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮(2l)为红色固体，产物确认如下：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:3.83(s,3h),7.05(s,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),7.15-7.18(m,3h),7.23-7.25(m,1h),7.68-7.71(m,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:31.6,110.6,115.7,118.9,120.7,122.5,123.5,123.6,123.8,128.8,136.3,137.8,139.2,143.0,156.8,183.6.
茚并-[1,2-b]吲哚-10(5h)-酮类化合物的合成方法的其他实施例中，r1、r2、r3为其他取代基时，可使用相应的3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物替换实施例1中的1a，烷基锂试剂、卤化锌、卤化锂的种类和用量可以在本发明限定的范围内进行适应性调整，生成吲哚锌试剂的反应以及分子内偶联反应的反应条件可以根据实际情况进行调整，可获得相应取代类型的目标产物，以上反应过程与实施例1的反应流程相同，可同样达到避免昂贵的过渡金属催化剂的使用，成本低，操作简单，便于分离提纯的效果。