本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sglt1)抑制剂，包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。
背景技术：
2012年，据世界卫生组织报道，糖尿病在18周岁以上成年人中的发病率大于为9％。随着人口增加、老龄化和人寿命的延长，糖尿病发病率还会上升。在肥胖人群中，糖尿病发病率更高。根据预测，到2030年，糖尿病将成为第七大致死疾病。
sglts作为药物的一类新靶点，在过去数十年来，已经开发出新的靶点药物用于治疗糖尿病。sglt家族由一些亚型组成，在细胞膜上起转运糖类的作用，这个过程与钠离子转运体结合。sglt1主要在胃肠通道中表达，主要负责葡萄糖和半乳糖在小肠中的吸收。sglt1也存在于肾近直小管，此处有助于血糖的重吸收。通过抑制sglt1来阻碍血糖的吸收利用回血，从而达到降低血糖水平的目标。
由于sglt1抑制作用对于血糖控制也可能提供一种替代疗法，通过sglt1抑制作用来提高血糖控制能力具有很大吸引力，因为这种作用可以不依赖肾脏功能。目前的sglt2选择性抑制剂对于中重度肾损伤患者缺乏疗效，中重度肾损伤患者在所有糖尿病患者中约占30-40％。尽管sotagliflozin在最大临床剂量下对sglt1有效，可以部分抑制肠道sglt1，但仅在肠道中发挥作用的sglt1抑制剂的更大治疗功效是使用滴定剂量达到更大水平的血糖控制能力。通过这种机理，一种能够在胃肠道副反应以前的sglt1抑制剂，能够达到血糖控制的最大潜在功效。通过这种作用，也可以避免sglt2抑制剂的糖尿相关副作用，尤其是生殖器感染。
技术实现要素：
本发明涉及一种新的强效钠葡萄糖协同转运蛋白l(sgltl)抑制剂的发现。具体的抑制剂是sglt1的选择性抑制剂。具体的抑制剂在体外测试的细胞具备高的sglt-1活性。在体内活性测试中表现出延迟肠中通过sglt-1糖吸收的特性。抑制剂展示出低的全身性暴露的特性。
本发明部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐和它们的使用方法：
其中：
r1可以是独立地任意取代的r1a、-n(r1a)(r1b)、-or1a、-sr1a、-s(o)r1a或-s(o)2r1a；
r1可以是不取代、单取代或多取代；
r1a是任选取代的c1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等。
r1b是氢或等同于r1a；
r2独立地任意取代的c1-10直链或支链烷基、c1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
r2可以是不取代、单取代或多取代；
r3是氢或任选取代的c1-10烷基、c1-10环烷基或多元杂环，所述任选的取代是用一个或多个r3a取代；
r3a可以是任意取代的c1-10直链或支链烷基、c1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等；
r4、r5、r6可以是独立地卤素、羟基、任意碳链的烷基或烷氧基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基等。
r4、r5、r6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代。
x是任选的一个或多个n、o、s、c或对应的各种氧化物。
本发明还涉及包含本文中公开的所述化合物的药物组合物，以及使用它们治疗或管理心血管疾病、代谢疾病(尤其是糖尿病及各种并发症)、肠道疾病、肾脏疾病以及某些类型的癌症的方法。
我们测试了该化合物对sglt1的生长抑制作用，试验结果发现：该具有极其显著的抑制sglt1的活性，通过测定其半数抑制浓度显示其ic50为17.84±3.32微克/毫升，从而可以预期该化合物或其可药用盐可预期作为sglt1抑制剂药物尤其是防治ii型糖尿病也即非胰岛素依赖型糖尿病药物之用途。
综上所述，我们制备的该化合物既有结构上的独特性，又有抑制sglt1作用方面研究的新颖性，并在药物代谢动力学测试中发现了不寻常的低的全身性暴露，有望成为抑制sglt1及治疗糖尿病之候选药物。该化合物对于sglt1强效抑制属于意想不到的发现，有着确切的原创性。
具体实施方式
必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实应用包括所有一般变化、配合，或改进。
实施例
(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-((e)-4甲氧基-4-氧丁基-1-烯基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备(2)：
将(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(10g，19mmol)装入微波小瓶中，依次加入3-丁烯酸甲酯(5.7g，57mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3，1.74g，1.9mmol)，三(叔丁基)四氟硼酸膦鎓盐(2.2g，7.6mmol)，二环己基甲基胺(11.1g，57mmol)和n-甲基吡咯烷酮(100ml)。反应瓶置入微波中，氮气保护，160℃加热搅拌反应40分钟。反应完毕后，冷却至室温，反应液在硅藻土上过滤，乙酸乙酯洗涤。有机层依次用水，饱和硫酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用100-200目硅胶柱层析，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得浅黄色泡沫状固体产物(3g，27％)，未反应的原料(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯回收利用。
(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备(3)：
将(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-((e)-4甲氧基-4-氧丁基-1-烯基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在1:1(v:v)thf/甲醇溶液中，然后加入pd/c(10％湿，200mg)，罩上氢气球35℃下氢化反应3小时。tcl点板，反应完毕后垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。减压浓缩得到浅黄色固体目标产物(3g，99％得率)。
4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸的制备(4)：
将(2s,3s,4r,5s,6r)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在甲醇/thf/水(50ml，体积比2:1:2)的混合溶液中，加入一水氢氧化锂(2.1g，50mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。tcl点板，反应完成后用饱和硫酸氢钠酸化到ph＝1-2。酸性水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得泡沫状固体粗产物。粗产物用30％碳酸氢钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取两次除去杂质。碱性水相用饱和硫酸氢钠酸化到ph＝1-2，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体目标化合物(2g，89％得率)。
化合物5制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(1g，2.2mmol)溶于4mldmf中，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu，1g，2.6mmol)，dipea(0.77ml，4.4mmol)和1-(2-氨乙基)吡咯烷(297mg，2.6mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(500mg，42％得率)。
化合物6制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于4mldmf中，依次加入hatu(125mg，0.33mmol)，dipea(77μl，0.44mmol)和1-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪(51mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(30mg，22％得率)。
化合物7制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于2mldmf中，依次加入hatu(125mg，0.33mmol)，dipea(77μl，0.44mmol)和1-氨基-n-(2-甲氧基)环丙烷-1-甲酰胺(41mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(28mg，21％得率)。
化合物8制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于2mldmf中，依次加入hatu(125mg，0.33mmol)，dipea(77μl，0.44mmol)和2-氨基-2-甲基-n-(2-(吡啶-4-基)乙基)丙酰胺(54mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(80mg，57％得率)。
化合物9制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于dmf中，依次加入hatu(125mg，0.33mmol)，dipea(77μl，0.44mmol)和2-氨基-n-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺(51mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(70mg，51％)。
化合物10制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于dmf中，依次加入hatu(125mg，0.33mmol)，dipea(77μl，0.44mmol)和甲基(氮杂环丁烷-3-羰基)-l-脯氨酸甲酯(55mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。tcl点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(32mg，23％得率)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.22–7.07(m,7h),4.48(dd,j＝8.6,3.6hz,1h),4.40(dd,j＝9.4,1.5hz,1h),4.30–4.00(m,5h),3.98(s,2h),3.79–3.71(m,3h),3.71–3.59(m,1h),3.56–3.36(m,5h),2.62(t,j＝7.4hz,2h),2.39–2.24(m,1h),2.22(s,3h),2.16(s,3h),2.11(t,j＝7.3hz,2h),2.07–1.84(m,5h).hrms(esi)calcdforc34h44n2o8s[m+h]+:641.2852；found:641.2856。