本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种高纯度单乙酰更昔洛韦的制备方法。
背景技术：
缬更昔洛韦(valganciclovir)是更昔洛韦的前药，用来治疗艾滋病患者的由巨细胞病毒(cmv)引起的视网膜炎以及巨细胞病毒(cmv)疾病风险的肾脏移植患者的长期治疗，口服后可在肠道和肝脏被磷酸酯酶水解成更昔洛韦而发挥抗病毒作用，但其生物利用度显著高于更昔洛韦，是更昔洛韦的10倍，其毒性大大降低，且口服给药方便，近年来缬更昔洛韦的市场份额逐年提高，市场前景广阔。
单乙酰更昔洛韦，化学名为9-(1-乙酰氧基-3-羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，是合成缬更昔洛韦的重要中间体，目前文献报道的制备方法主要有以下两种：
(1)以三乙酰更昔洛韦为原料，在有机胺作用下水解得到单乙酰更昔洛韦(欧洲专利ep1837336)。该方法需要在50-75℃下搅拌48小时，反应周期长，原料转化不完全及二乙酰更昔洛韦的产生，为后续产品缬更昔洛韦的提纯增加难度。
(2)以更昔洛韦为原料与原乙酸三甲酯在酸性催化剂条件下反应生成单乙酰更昔洛韦(nucleosidesandnucleotides,1994,13,903-913和magneticresonanceinchemistry2000,38,696-700)。该方法主要缺点是有二乙酰更昔洛韦产生，二乙酰更昔洛韦的含量占17-21％，而单乙酰与二乙酰产物的分离较困难，导致得到的单乙酰更昔洛韦纯度在90-95％左右，最终影响缬更昔洛韦的质量。
综上所述，现有阶段制备单乙酰更昔洛韦普遍存在的缺点是单乙酰更昔洛韦和副产物二乙酰更昔洛韦及残留的原料更昔洛韦或三乙酰更昔洛韦之间的分离纯化困难问题，导致产物单乙酰更昔洛韦纯度难以达到理想的质量。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种高纯度单乙酰更昔洛韦的制备方法，该方法减少原料的残存，有效的降低二乙酰更昔洛韦的比例，反应的产物易分离，产品生产周期缩短，纯度高达99％以上，有利于工业化大生产。
本发明所采用的技术方案，反应方程式如下：
一种高纯度单乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
更昔洛韦和保护试剂在有机溶剂中进行羟基保护反应，反应结束后加入乙酰化试剂，经淬灭和纯化后得单乙酰更昔洛韦。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯。
进一步地，所述保护试剂选自二丁基氧化锡、硼酸三酯、甲基硼酸、亚硫酸酯、烷基甲氧基硅中的任意一种，更昔洛韦和保护试剂的摩尔比为1:0.5-1.5。优选地，对于二丁基氧化锡保护试剂，两者摩尔比为1:0.1-0.5；对于硼酸酯、甲基硼酸、亚硫酸酯、烷基甲氧基硅保护试剂，两者摩尔比为1:1-1.5。
此外，也可以选择氯化亚砜与碱(例如吡啶)条件下保护二醇，也能得到高纯度产品，但收率明显降低。
其中，硼酸三酯包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。亚硫酸酯包括亚硫酸二甲酯和亚硫酸二乙酯，可以市场购买，也可以由氯化亚砜与甲醇或乙醇反应纯化后使用。烷基甲氧基硅包括二甲基二甲氧基硅和甲基三甲氧基硅。
选择二羟基保护需要考虑到上保护基时容易反应，并且不与嘌呤环上的基团作用，脱保护时条件也要相对温和。在上述保护基时，优选甲基硼酸、亚硫酸酯和二丁基氧化锡，甲基硼酸由于自身水溶剂性好，反应结束，通过水洗的方式即可完全除去。
进一步地，所述乙酰化试剂选自乙酸乙烯或1-乙酰基咪唑，更昔洛韦和乙酰化试剂的摩尔比为1:1-4。
实验发现：乙酰化试剂的选择采用常见的乙酰氯、醋酸酐时，乙酰化试剂过量时1-1.5当量时，主要副产物为羟基双乙酰化(o,o)，乙酰化试剂在0.8-0.95当量时，除了原料反应不完之外，仍有明显的羟基双乙酰化副产物。
采用乙酸乙烯或1-乙酰基咪唑为乙酰化试剂，反应速度较慢，但未检测到羟基双乙酰化副产物，当乙酰化试剂过量时，原料可以反应完全，仅出现可以控制量6％以下的n,o-双乙酰化副产物，通过乙醇重结晶可以除去。
进一步地，所述淬灭试剂为醇类溶剂，选自甲醇或乙醇。淬灭脱保护时，加入催化量咪唑可以加快去保护速度。
实验发现：脱保护时，优化二丁基氧化锡和二甲基二甲氧基硅、甲基三甲氧基硅形成的保护基最为快速。
进一步地，所述更昔洛韦和保护试剂在有机溶剂中进行羟基保护反应后加入乙酰化试剂，进行选择性乙酰化，实验中控反应液中单乙酰更昔洛韦和二乙酰更昔洛韦的比例为92-95：3-6，二乙酰产物经结构确认为n,o-二乙酰更昔洛韦。
发明有益效果
(1)现有技术对单乙酰更昔洛韦的合成，所得产品含量只有90-95％，本发明与现有技术相比，反应选择性好，大大降低了二乙酰更昔洛韦的比例，并提高了原料更昔洛韦的转化率及产率，使得最终制备的单乙酰更昔洛韦纯度达99％以上，从而保证了合成后续产品缬更昔洛韦的质量。
(2)本发明操作简便，多步反应可通过“一锅法”完成，中间体无需分离纯化，产品与杂质一次性分离即可达到合格质量，提高了效率，并且使用溶剂少，降低缬更昔洛韦的成本和环境污染，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
实施例1
将更昔洛韦500.0g(1.96mol，1.0eq)，二丁基氧化锡244.0g(0.98mol，0.5eq)，四氢呋喃5.0kg加入反应釜中，加热至回流反应3小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入碘49.7g(0.196mol，0.1eq),然后滴加入乙酸乙烯337.5g(3.92mol，2.0eq)，室温搅拌5小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和杂质的比例为95/3，降温0～10℃，滴加2.0kg甲醇，滴毕，室温搅拌2小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，过滤除不溶物，滤液用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体434.5g，收率74.6％，纯度99.3％，mp133.6-134.2℃，ms(m/z)298.2(m+h)+，hnmr(400mhz,dmso-d6)：10.56(s,1h),7.76(s,1h),6.45(s,2h),5.37(s,2h),4.80-4.84(d,1h),3.82-3.86(d,1h),3.75-3.80(m,1h),3.21-3.41(m,3h),1.83(s,3h)；取少量反应液，通过制备液相分离出杂质，进行定性分析，ms(m/z)340.3(m+h)+，hnmr(400mhz,dmso-d6)：12.10(s,1h),11.86(bs,1h),8.14(s,1h),5.53(s,1h),3.81-4.17(m,3h),3.16(bs,1h),2.19(s,3h),1.81(s,3h)，确认该杂质结构为n,o-二乙酰更昔洛韦。
以下是0.1mol更昔洛韦，按照实施例1操作，与不同当量的二丁基氧化锡、乙酰化试剂反应的实验结果：
备注：①tm/im为单乙酰更昔洛韦/n,o-二乙酰更昔洛韦
实施例2
将更昔洛韦500.0g(1.96mol,1.0eq)，硼酸三甲酯244.4g(2.35mol，1.2eq)，甲苯7.5kg加入反应釜中，加热至回流反应5小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入三乙胺396.7g(3.93mol,2.0eq),然后加入1-乙酰基咪唑323.7g(2.94mol,1.5eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为94/4，降温0～10℃，滴加2.0kg甲醇，滴毕，室温搅拌2小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体440.9g，收率75.7％，纯度99.2％，mp133.9-134.6℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
实施例3
将更昔洛韦500.0g(1.96mol,1.0eq)，硼酸三乙酯314.7g(2.15mol，1.1eq)，2-甲基四氢呋喃5.0kg加入反应釜中，加热至回流反应3小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入三乙胺595.0g(5.88mol，3.0eq),然后加入乙酸乙烯421.8g(4.9mol,2.5eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为93/5，降温0～10℃，滴加2.0kg乙醇，滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体438.0g，收率75.2％，纯度99.1％，mp133.6-134.5℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
实施例4
将更昔洛韦500.0g(1.96mol,1.0eq)，甲基硼酸140.7g(2.35mol,1.2eq)，四氢呋喃5.0kg加入反应釜中，加热至回流反应3小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入三乙胺595.0g(5.88mol,3.0eq),然后加入乙酸乙烯421.8g(4.9mol,2.5eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为93/5，降温0～10℃，滴加2.0kg甲醇，滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体421.1g，收率72.3％，纯度99.3％，mp133.7-134.7℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
以下是0.1mol更昔洛韦，按照实施例4操作，与不同当量的硼试剂、乙酰化试剂反应的实验结果：
备注：①tm/im为单乙酰更昔洛韦/n,o-二乙酰更昔洛韦
实施例5
将更昔洛韦500.0g(1.96mol,1.0eq)，吡啶232.6g，2-甲基四氢呋喃5.0kg加入反应釜中，滴加氯化亚砜349.8g(2.94mol,1.5eq)，滴毕加热至回流反应4小时，tlc中控原料反应完全，降温后减压浓缩出溶剂和剩余的氯化亚砜，加入三乙胺495.8g(4.9mol,2.5eq)，然后加入1-乙酰基咪唑431.6g(3.92mol,2.0eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为94/4，降温0～10℃，滴加2.0kg乙醇，滴毕，室温搅拌4小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙醇萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体268.5g，收率46.1％，纯度97.3％，mp133.5-135.6℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
实施例6
将更昔洛韦500.0g(1.96mo，1.0eq)，亚硫酸二甲酯215.8g(1.96mol，1.0eq)，甲苯8.0kg加入反应釜中，加热至回流反应4小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入三乙胺595.0g(5.88mol，3.0eq)，然后加入1-乙酰基咪唑539.5g(4.9mol，2.5eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为93/5，降温0～10℃，加入咪唑25g，随后滴加2.0kg甲醇，滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体419.4g，收率72.0％，纯度99.2％，mp133.7-134.5℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
以下是0.1mol更昔洛韦，按照实施例6操作，与不同当量的亚硫酸二甲酯、乙酰化试剂反应的实验结果：
备注：①tm/im为单乙酰更昔洛韦/n,o-二乙酰更昔洛韦
实施例7
将更昔洛韦500.0g(1.96mol，1.0eq)，二甲基二甲氧基硅259.2g(2.16mol，1.1eq)，四氢呋喃5.0kg加入反应釜中，加热至回流反应4小时,tlc中控原料反应完全，降至室温，加入吡啶310.0g(3.92mol，2.0eq)，然后加入1-乙酰基咪唑431.6g(3.92mol，2.0eq)，室温搅拌6小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为95/3，降温0～10℃，滴加2.0kg甲醇，滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体433.3g，收率74.4％，纯度99.4％，mp133.9-134.6℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
实施例8
将更昔洛韦500.0g(1.96mol，1.0eq)，甲基三甲氧基硅267.0g(1.96mol，1.0eq)，甲苯8.0kg加入反应釜中，加热至回流反应5小时，tlc中控原料反应完全，降至室温，加入吡啶542.6g(6.86mol，3.5eq)，然后加入乙酸乙烯506.2g(5.88mol,3.0eq)，室温搅拌5小时，hplc中控单乙酰更昔洛韦和n,o-二乙酰更昔洛韦的比例为94/4，降温0～10℃，滴加2.0kg乙醇，滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩出溶剂，加入3.0kg乙酸乙酯，用500g水洗一次，分层，水层用500g乙酸乙酯萃取，有机层合并，减压浓缩，乙醇重结晶得无色晶体430.5g，收率73.9％，纯度99.3％，mp133.8-134.7℃，ms(m/z)298.2(m+h)+。
以下是0.1mol更昔洛韦，按照实施例7操作，与不同当量的硅试剂、乙酰化试剂反应的实验结果：
备注：①tm/im为单乙酰更昔洛韦/n,o-二乙酰更昔洛韦
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。