本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林的合成方法。
背景技术：
硫酸特布他林(terbutalinesulfate)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力。硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。目前，国内外合成硫酸特布他林的工艺，均存在路线长，生产中涉及剧毒品原料，不适合工业化生产，常见制备工艺的具体情况如下：
1、原研厂家阿斯利康制药有限公司的专利us3937838采用的路线是：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线步骤长收率低，所用重氮甲烷属剧毒，不适合工业化生产。
2、中国科学院上海药物研究所殷敦祥等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、氧化、缩合、还原、加氢脱苄，最后成盐得到硫酸特布他林，该路线涉及危险的金属试剂甲基锂和剧毒的氧化硒的使用，并同样存在步骤长收率低的缺点。
3、深圳大学张雪利等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线实际上是对上述路线的优化收率有提高，但仍然没有避开危险金属试剂甲基锂，不适合工业化生产。
4、中国专利cn201310560213.5，以市售的盐酸班布特罗为原料，经过碱性水解、然后与硫酸成盐，得到硫酸特布他林，该路线反应条件温和，操作方便，步骤短，对环境污染很小，但该原料市售品的价格很高，不适合工业化生产。
5、中国专利cn201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经乙酰基保护、溴化、还原、缩合，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线避免使用高危试剂和加氢反应，解决了之前工艺存在的步骤长、操作难度大、成本高等不足，但使用溴素为溴代试剂，对环境的污染较大。
6、中国专利cn106831452a，参考专利cn201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经溴化、还原、缩合及成盐制备硫酸特布他林。该路线以溴化铜为溴化剂，用氯仿作溶剂，过滤时使用硅藻土，废固多，环境污染大。
技术实现要素：
：
本发明目的是为解决现有技术中存在的硫酸特布他林的合成工艺中使用高危剧毒试剂、步骤长且收率低、对环境污染很大的技术问题，提供了一种硫酸特布他林的制备方法。
为实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种硫酸特布他林的合成方法，包括如下步骤：
(1)苄基保护：3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂和缚酸剂进行反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮；
(2)氧化与缩醛化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮与二甲基亚砜(dmso)在催化剂的催化下发生氧化反应，再与醇进行缩醛化反应，得到1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮；
(3)还原氨化反应：1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮与叔丁胺和还原剂反应，得到1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(4)硫酸特布他林合成：1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇与还原剂反应后，再与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
优选的，步骤(1)苄基保护在有机溶剂ⅰ中进行反应，有机溶剂ⅰ为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜(dmso)中的任意一种，有机溶剂ⅰ的用量为3,5-二羟基苯乙酮重量的2～8倍。
优选的，步骤(1)苄基保护中，有机溶剂ⅰ的用量为3,5-二羟基苯乙酮重量的6～8倍。
优选的，步骤(1)苄基保护中，苄基化试剂为氯苄或溴苄，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二乙胺中的任意一种，3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂、缚酸剂的摩尔比为1：2：2～1：4：6，所述苄基保护反应的反应温度为20～90℃。
优选的，步骤(1)苄基保护反应的温度为70～90℃。
优选的，步骤(2)中的氧化反应在有机溶剂ⅱ中进行反应，有机溶剂ⅱ为二甲基亚砜(dmso)，有机溶剂ⅱ的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮重量的2～8倍；所述氧化反应的温度为20～80℃。
优选的，步骤(2)的氧化反应中，1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮的烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等烷基。
优选的，步骤(2)的氧化反应中，催化剂为氢溴酸、氢碘酸、盐酸或碘中的任意一种，催化剂的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮摩尔量的1～5倍。
优选的，步骤(2)的氧化反应中，所述有机溶剂ⅱ的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮重量的5～8倍；温度为60～80℃。
优选的，步骤(2)的缩醛化反应中，所使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇中的任意一种，醇的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮重量的1.5～10倍；所述缩醛化反应温度为50～90℃。
优选的，步骤(2)的缩醛化反应中，所使用的醇为甲醇或乙醇，醇的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮重量的3～6倍；所述缩醛化反应温度为50～70℃。
优选的，步骤(3)还原氨化反应在有机溶剂ⅲ中进行，有机溶剂ⅲ为甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺中的任意一种，有机溶剂ⅲ的用量为1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮重量的3～10倍。
优选的，步骤(3)还原氨化反应中，1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等烷基或苄基。
优选的，步骤(3)还原氨化反应中，1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮与叔丁胺的摩尔比为1：1～1：2；还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂用量为1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮摩尔量的1～4倍。
优选的，步骤(3)还原氨化反应中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，反应温度为30～90℃。
优选的，步骤(3)还原氨化反应中所述有机溶剂ⅲ的用量为1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮重量的6～8倍；所述反应温度为60～90℃。
优选的，步骤(4)硫酸特布他林合成在有机溶剂ⅳ中进行，有机溶剂ⅳ为甲醇、乙醇或四氢呋喃中任意一种，有机溶剂ⅳ的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇重量的3～10倍。
优选的，步骤(4)硫酸特布他林合成中，还原剂为raneyni(雷尼镍)、pd/c或pt/c中的任意一种，还原剂的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇重量的5％～15％；反应温度为10～40℃。
优选的，步骤(4)硫酸特布他林合成中，有机溶剂ⅳ的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇重量的6～9倍；反应温度为20～35℃。
优选的，步骤(4)硫酸特布他林合成中，还原剂为raneyni(雷尼镍)或pd/c。
优选的，步骤(4)硫酸特布他林合成中，成硫酸盐的ph值为4～6。
本发明的有益效果在于：1、采用二甲基亚砜(dmso)替代剧毒品二氧化硒，避免使用高危试剂，安全高效；2、无溴化过程，对环境污染小；3、操作简便、反应条件温和、步骤短、成本低，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明反应的步骤示意图。
图中，1为3,5-二羟基苯乙酮，2为3,5-二苄氧基苯乙酮，3为1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮，4为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇，5为硫酸特布他林。
具体实施方式
现参照说明书附图来阐述本发明的选定实施例，本领域技术人员根据本公开的本发明的实施例的下属说明仅是示例性的，并不是为了限制本发明的方案。
实施例1
一种硫酸特布他林的合成方法，参见附图1所示的反应步骤图，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的合成
3,5-二羟基苯乙酮20.0g(0.13mol)溶于150gn,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，一边缓慢搅拌一边加入90.5g碳酸钾(0.65mol)，缓慢滴加77.8ml氯苄(0.68mol)于80～90℃反应3～4h。然后降温过滤除去固体，用少量n,n-二甲基甲酰胺溶剂淋洗滤饼，将滤液倒入冰水中，析出白色固体，洗涤、干燥得白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮44.8g(0.11mol)，摩尔收率为85％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝2.55(3h,d),5.07(4h,t)，6.81(1h,m)，7.20(2h,m)，7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(2)1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮的合成
将3,5-二苄氧基苯乙酮50.0g(0.15mol)溶于400gdmso中，于20～30℃加入50.7ml48％氢溴酸(0.45mol)，然后升温至60～70℃反应3～4小时，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相减压脱溶；再向浓缩物中加入无水乙醇150g,升温至50～60℃反应1～2小时，然后冷却析晶，得淡黄色固体，即1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮54.9g(0.14mol)，摩尔收率93.3％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝1.25(3h,m)，3.80(2h,m),5.06(4h,t)，5.56(1h,t),6.86(1h,t)，7.25(2h,m),7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的合成
将1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮125.1g(0.318mol)加至1000g无水乙醇中，加入叔丁胺25.6g(0.35mol)，在60～70℃下回流反应3～4小时，然后分批加入12.1g硼氢化钠(0.32mol)反应0.5～1小时。然后减压脱溶，并用二氯甲烷/丙酮重结晶，干燥后得黄色固体,即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇111.2g(0.263mol)，摩尔收率83％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝1.07(9h,m),2.58(1h,dd),2.88(1h,dd),4.57(1h,dd),5.06(4h,t)，6.56(1h,t),6.72(2h,m)，7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(4)硫酸特布他林的合成
25℃下,1.5graneyni加入至500ml单口瓶中，加入80g乙醇，再加入1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇10.2g(0.025mol),氮气置换空气后，常压加氢还原。反应结束后过滤，滤液减压脱溶。加入30ml水溶解，用稀硫酸调至ph＝4成盐，减压脱溶，并用无水甲醇重结晶，真空干燥得白色固体，即硫酸特布他林5.13g(0.019mol)，摩尔收率76％。
1hnmr(300mhz,dmso)：δ＝1.27(9h,m),2.70(1h,t),2.92(1h,t),4.80(1h,d),6.10(1h,t)，6.30(2h,d)
实施例2
一种硫酸特布他林的合成方法，参见附图1所示的反应步骤图，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的合成
3,5-二羟基苯乙酮100.0g(0.66mol)溶于700g二甲基亚砜(dmso)中，搅拌下加入212.5g三乙胺(2.1mol)，缓慢滴加282.2g溴苄(1.65mol)于70～80℃反应3～4h。然后降温过滤除去固体，用少量溶剂淋洗滤饼，将滤液倒入冰水中，析出白色固体，洗涤、干燥得白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮189.5g(0.57mol)，摩尔收率87％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝2.55(3h,d),5.07(4h,t)，6.81(1h,m)，7.20(2h,m)，7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(2)1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮的合成
将3,5-二苄氧基苯乙酮80g(0.24mol)溶于450gdmso中，于20～30℃加入76.1g精碘(0.3mol)，然后升温至50～60℃反应2～3小时，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相减压脱溶；再向浓缩物中加入400g甲醇,升温至50～60℃，反应1～2小时，然后冷却析晶，得淡黄色固体，即1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-甲氧基-2-羟基乙酮79.5g(0.21mol)，摩尔收率86.3％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝3.30(3h,d),5.16(4h,t)，6.06(1h,t),6.86(1h,t)，7.25(2h,m),7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的合成
将1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-甲氧基-2-羟基乙酮100g(0.264mol)加至700g四氢呋喃中，加入叔丁胺23.4g(0.32mol)，在70～80℃下回流反应3～4小时，然后分批加入35.6g硼氢化钾(0.66mol)反应1～2小时。然后减压脱溶，并用二氯甲烷/丙酮重结晶，干燥后得黄色固体,即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇89.2g(0.22mol)，摩尔收率83.3％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ＝1.07(9h,m),2.58(1h,dd),2.88(1h,dd),4.57(1h,dd),5.06(4h,t)，6.56(1h,t),6.72(2h,m)，7.38(6h,d)，7.47(4h,d)
(4)硫酸特布他林的合成
25℃下,5gpd/c(10％)加入至500ml单口瓶中，加入300g四氢呋喃，再加入1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇50g(0.123mol),氮气置换空气后，常压加氢还原。反应结束后过滤，滤液减压脱溶。加入120ml水溶解，用稀硫酸调至ph值为5成盐，减压脱溶，并用无水甲醇重结晶，真空干燥得白色固体，即硫酸特布他林24.7g(0.09mol)，摩尔收率74％。
1hnmr(300mhz,dmso)：δ＝1.27(9h,m),2.70(1h,t),2.92(1h,t),4.80(1h,d),6.10(1h,t)，6.30(2h,d)
实施例3
一种硫酸特布他林的合成方法，参见附图1所示的反应步骤图，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的合成
3,5-二羟基苯乙酮20.0g(0.13mol)溶于160gn,n-二甲基乙酰胺中，一边缓慢搅拌一边加入55g碳酸钠(0.52mol)，缓慢滴加38.9ml氯苄(0.34mol)于60～70℃反应3～4h。然后降温过滤除去固体，用少量溶剂淋洗滤饼，将滤液倒入冰水中，析出白色固体，洗涤、干燥得白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮40.7g(0.1mol)，摩尔收率为82％。
(2)1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮的合成
将3,5-二苄氧基苯乙酮60.0g(0.18mol)溶于400gdmso中，于40～50℃加入180ml的50％氢碘酸(0.9mol)，然后升温至70～80℃反应3～4小时，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相减压脱溶；再向浓缩物中加入丙醇200g,升温至60～70℃反应1～2小时，然后冷却析晶，得淡黄色固体，即1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮61.96g(0.158mol)，摩尔收率88％。
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的合成
将1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮100g(0.254mol)加至500g甲醇中，加入叔丁胺36.57g(0.5mol)，在80～90℃回流反应3～4小时，然后分批加入15.8g硼氢化锂(0.76mol)反应0.5～1小时。然后减压脱溶，并用二氯甲烷/丙酮重结晶，干燥后得黄色固体,即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇77.3g(0.182mol)，摩尔收率72％。
(4)硫酸特布他林的合成
30℃下,1.5graneyni加入至500ml单口瓶中，加入50g甲醇，再加入1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇8.16g(0.02mol),氮气置换空气后，常压加氢还原。反应结束后过滤，滤液减压脱溶。加入20ml水溶解，用稀硫酸调至ph＝6成盐，减压脱溶，并用无水甲醇重结晶，真空干燥得白色固体，即硫酸特布他林3.84g(0.014mol)，摩尔收率70％。
实施例4
一种硫酸特布他林的合成方法，参见附图1所示的反应步骤图，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的合成
3,5-二羟基苯乙酮100.0g(0.66mol)溶于400gn,n-二乙基甲酰胺中，搅拌下加入102.4g二乙胺(1.4mol)，缓慢滴加102.6g溴苄(0.6mol)于20～30℃反应3～4h。然后降温过滤除去固体，用少量溶剂淋洗滤饼，将滤液倒入冰水中，析出白色固体，洗涤、干燥得白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮142.6g(0.429mol)，摩尔收率65％。
(2)1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮的合成
将3,5-二苄氧基苯乙酮80g(0.24mol)溶于400gdmso中，于20～30℃加入42ml的30％盐酸(0.4mol)，然后升温至30～40℃反应2～3小时，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相减压脱溶；再向浓缩物中加入300g异丙醇,升温至50～60℃，反应1～2小时，然后冷却析晶，得淡黄色固体，即1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-甲氧基-2-羟基乙酮64.35g(0.17mol)，摩尔收率70.8％。
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的合成
将1-(3,5-二(苄氧基)苯基)-2-甲氧基-2-羟基乙酮94.70g(0.25mol)加至600gn,n-二乙基甲酰胺中，加入叔丁胺26.32g(0.36mol)，在60～70℃下回流反应3～4小时，然后分批加入31.42g氰基硼氢化钠(0.5mol)反应1～2小时。然后减压脱溶，并用二氯甲烷/丙酮重结晶，干燥后得黄色固体,即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇72.98g(0.18mol)，摩尔收率72％。
(4)硫酸特布他林的合成
40℃下,8gpt/c(10％)加入至500ml单口瓶中，加入200g四氢呋喃，再加入1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇50g(0.123mol),氮气置换空气后，常压加氢还原。反应结束后过滤，滤液减压脱溶。加入120ml水溶解，用稀硫酸调至ph值为6成盐，减压脱溶，并用无水甲醇重结晶，真空干燥得白色固体，即硫酸特布他林21.96g(0.08mol)，摩尔收率65％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用于说明本申请的技术方案而非对其保护范围的限制，尽管参照上述实施例对本申请进行了详细的说明，所述领域的普通技术人员应当理解：本领域技术人员阅读本申请后依然可对申请的具体实施方式进行种种变更、修改或等同替换，但以上变更、修改或等同替换，均在本申请的待授权或待批准之权利要求保护范围之内。