本发明涉及药物化学和化学合成领域，具体涉及一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法。
背景技术：
亚胺培南，也称：6-(1-羟基乙基)-3-[[2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基]硫]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，属碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素，其与多种青霉素结合可以抑制细菌细胞壁的生成，从而达到消灭寄生于宿主细胞内细菌的目的，并且对革兰氏阳性及阴性的好氧生物和厌氧生物均表现出极强的活性，对β-内酰胺酶表现出高度稳定性，因此市场潜力大，临床使用率高。
目前，现有技术中，亚胺培南的合成方法归纳起来，主要有以下几条合成路线：
合成路线1：us4292436公开了一种原位制备亚胺培南的方法，首先是活化双环酮酯酸c3号位的羰基，再与受保护的亚胺侧链缩合，随后使用氧化铂作催化剂催化氢化脱去c2位羧酸及侧链亚胺上的保护基。工艺路线如下：
其中r是氢或保护基团；x是离去基团。
该方法的优点在于，不用分离任何中间体，直接得到亚胺培南。缺点也很明显，从双环酮酯制备亚胺培南的收率低至35％，同时侧链n-亚胺甲基-2-氨基乙硫醇的制备包含四个步骤，并且需要大量的水进行萃取和洗涤，导致了经济和环保上的不利。
合成路线2：us4845261和us4894450公开了一种以双环酮酯为母核，经由四步反应连续合成亚胺培南的新方法。工艺路线如下：
其中，r为对硝基苄基或对甲氧基苄基。
该方法采用四步连续合成一锅煮的方法合成亚胺培南，这导致了最终产物不可避免的带入了大量杂质，使得产物难以分离和提纯。同时，为了活化双环酮酯，采用价格高昂的双二氯苯基磷酰氯作为引发剂，不适合工业化规模生产，限制了该工艺的发展。
合成路线3：us4374772提出了使用自卡特利链霉素分离出来的硫霉素作为起始原料的亚胺培南半合成方法。工艺路线如下：
此方法看似简单，实则难以操作。由于原料硫霉素是从微生物中少量获取，后期处理难度大，经济效率低下，且过程中对ph(8.5)的监控相当严格，不适合工业化生产。
合成路线4：cn200610111831报道了以双环酮酯母核为起始原料，使用磷酰氯作为活化剂，之后与带保护基的侧链缩合得到双保护的亚胺培南，最后经催化氢化得到亚胺培南。
该方法由于受保护的侧链不稳定，且双保护亚胺培南在氢化过程中易脱去亚胺甲基基团而演变为硫霉素，限制了其应用。
合成路线5：wo2005056553在亚胺培南化学合成上作出了改进，采用与酮生成吸附碱的方式来保护硫霉素的氨基，得到以下带保护的硫霉素衍生物，再通过水解、亚胺甲基化、催化氢化三步得到亚胺培南
其中，r为对硝基苄基或对甲氧基苄基。
该工艺的缺点在于吸附碱的制备工艺比较复杂，收率不高，而且水解过程中ph值难以控制。另外，该专利未公开后续的催化氢化剂及客观条件控制。
由以上五条合成亚胺培南的典型路线可知，合成路线一般以双环酮酯为母核，以磷酰氯作活化剂，使c2上的羰基获得反应活性，再与带保护的亚胺侧链缩合，最后氢化得到亚胺培南。合成工艺中，主要采用“一锅煮”的方法来制备亚胺培南，中间没有涉及任何分离、提纯操作来制备高纯度的中间体，导致最后氢化阶段因原料、杂质和副产物大量积累，从而使得反应物的转化率低和结晶性差，并且亚胺培南晶体的颜色深，稳定性不佳。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种亚胺培南中间体的制备方法，以所述中间体制备亚胺培南，克服因氢化反应阶段的杂质、副产物和原料积累严重导致反应物的转化率低和结晶性差的缺陷。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种亚胺培南中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)于-70-0摄氏度下，在有机碱a的存在下，于有机溶剂a中添加化合物ⅲ和氯磷酸二苯酯，反应得到中间体ⅳ；
所述化合物ⅲ和中间体ⅳ的化学结构式为：
r1为对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)于-50-0摄氏度下，在有机碱b的存在下，于所述中间体ⅳ加入半胱胺盐酸盐，保温反应1-2.5h后依次经搅拌析晶、抽滤、打浆洗涤和干燥，得所述亚胺培南中间体ⅰ；
所述亚胺培南中间体ⅰ的化学结构式为：
优选的，所述有机溶剂a选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类和醇类的一种或多种；进一步的，所述有机溶剂a优选为n-甲基吡咯烷酮。
所述有机碱a和有机碱b选自n,n-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、吡啶、n,n-二甲氨基吡啶、三乙胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；进一步的，所述有机碱a和有机碱b为n,n-二异丙基乙基胺和n,n-二甲氨基吡啶；
所述有机溶剂a的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为3-15ml：1g，优选为7-10ml:1g；所述有机碱a与化合物ⅲ的摩尔比为1-4:1，优选为1.5-2:1；所述氯磷酸二苯酯与化合物ⅲ的摩尔比1-2:1，优选为1-1.2:1。
优选的，于溶剂b中进行搅拌析晶，所述溶剂b选自腈类、醚类、烃类和酯类的一种或多种，进一步的，溶剂b优选为乙腈；以溶剂c进行打浆洗涤，所述溶剂c选自腈类、酮类和酯类的一种或多种，进一步的，溶剂c优选为乙酸乙酯。
优选的，所述溶剂b的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为8-20ml：1g，优选为10-12ml:1g；所述溶剂c的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为1-10ml：1g，优选为1-10ml:1g；所述半胱胺盐酸盐与化合物ⅲ的摩尔比为1-3:1，优选为1.2-1.5:1，所述有机碱b与化合物ⅲ的摩尔比为1-4:1，优选为1.5-2:1。
本发明的另一目的为提供一种采用所述亚胺培南中间体的亚胺培南的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)于-60-10摄氏度下，在有机碱c的存在下，于有机溶剂d中添加所述亚胺培南中间体ⅰ和亚胺侧链，反应得到中间体ⅴ；
所述中间体ⅴ的化学结构式为：
所述亚胺侧链的化学结构式为：
r2为苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)把所述中间体ⅴ于萃取剂中分离提纯后，然后添加有机溶剂e和有机碱d，以酸调节ph至7.0-7.5(抑制杂质生成，同时保证氢化剂钯碳或铂碳的的正常抽滤)后加入氢化剂进行催化氢化反应，反应完成后依次经过滤，有机溶剂f搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得到亚胺培南一水合物ⅱ；
所述亚胺培南一水合物ⅱ的化学结构式为：
优选的，所述有机溶剂d选自氯代烷烃类、腈类和醇类的一种或多种，进一步的，所述机溶剂d优选为二氯甲烷和甲醇；所述有机碱c选自n,n-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或多种，进一步的，所述有机碱c优选为n,n-二异丙基乙基胺。
优选的，所述有机溶剂d的体积与所述亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为6-20ml：1g，优选为12-15ml:1g；所述有机碱c与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1-4:1，优选为1.5-2:1；所述亚胺侧链与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比1-3:1，优选为1.5-2:1；所述萃取剂与中间体的之间的摩尔比为1:15～20ml/g。
优选的，所述有机碱d选自n,n-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺和n-甲基吗啉中的一种或多种，进一步的，所述有机碱d优选为n-甲基吗啉；
所述有机溶剂e选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃的一种或多种，优选为异丙醇；
所述有机溶剂f选自丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇和四氢呋喃的一种或多种，优选为丙酮；
所述酸选自丙酸、苯甲酸、醋酸、甲酸和柠檬酸中的一种或多种，优选为柠檬酸，作为缓冲剂，保证氢化后c2位羧酸以分子形式存在，抑制游离，从而保证结晶。
所述氢化剂为钯碳或铂碳，优选为钯碳，钯碳或铂碳中钯或铂的含量为0.5～35％含量0.5～35％。
优选的，所述催化氢化反应的温度为0-45℃，时间为10min-6h；压力为1-2.5kg/cm2。
优选的，所述溶剂e的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为5-20ml：1g，优选为10-15ml:1g；所述有机溶剂f的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为30-80ml：1g,优选为50-60ml:1g；所述有机碱d与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1-4:1，优选为3-3.5:1；所述酸与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1-4:1，优选为2-2.5:1。
和最接近的现有技术比，本发明的技术方案具备如下有益效果：
1、本发明提供一种亚胺培南中间体的制备方法，以所述方法制备的亚安培南中间体来制备亚胺培南，克服现有“一锅煮”工艺中，因最后氢化阶段的杂质、副产物和原料积累严重导致反应物的转化率低和结晶性差的缺陷。
2、本发明提供一种亚胺培南的制备方法，以所述亚胺培南中间体来制备亚胺培南，制备的亚胺培南的粗品含量高，收率高。
3、本发明提供一种亚胺培南的制备方法中，把所述中间体ⅴ于萃取剂中分离提纯，避免反应中剩余的原料及产生的副产物对后续氢化反应产生不利影响。
4、本发明提供一种亚胺培南的制备方法，成本低，适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，实施例中所涉及到的各类化学品和试剂，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
一种亚胺培南中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)于-70摄氏度下，在有机碱n,n-二异丙基乙基胺存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂n-甲基吡咯烷酮中添加化合物ⅲ和氯磷酸二苯酯，经薄层色谱(tlc)检测反应完全后得到中间体ⅳ；
所述有机溶剂n-甲基吡咯烷酮的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为3ml：1g；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺与化合物ⅲ的摩尔比为1:1；所述氯磷酸二苯酯与化合物ⅲ的摩尔比1：1；
所述化合物ⅲ和中间体ⅳ的化学结构式为：
r1为对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)于-50摄氏度下，在有机碱n,n-二异丙基乙基胺的存在下，于所述中间体ⅳ加入半胱胺盐酸盐，保温反应1h后依次经溶剂乙腈搅拌析晶，抽滤，溶剂乙酸乙酯打浆洗涤，然后干燥得所述亚胺培南中间体ⅰ；
所述亚胺培南中间体ⅰ的化学结构式为：
所述溶剂乙腈的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为8ml：1g；所述溶剂乙酸乙酯的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为1ml：1g；所述半胱胺盐酸盐与化合物ⅲ的摩尔比为1:1；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺与化合物ⅲ的摩尔比为1:1。
以所述亚胺培南中间体制备亚胺培南的方法，包括如下步骤：
(1)于-60摄氏度下，在有机碱n,n-二异丙基乙基胺存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂二氯甲烷中添加所述亚胺培南中间体ⅰ和亚胺侧链，反应得到中间体v；
所述有机溶剂二氯甲烷的体积与所述亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为6ml：1g；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1:1；所述亚胺侧链与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比1:1。
所述中间体ⅴ的化学结构式为：
所述亚胺侧链的化学结构式为：
r2为苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)把所述中间体ⅴ于纯化水中分离提纯后加入氢化反应釜，添加有机溶剂异丙醇和有机碱n-甲基吗啉，以酸柠檬酸调节ph至7.0后加入氢化剂钯碳，在温度0℃和压力1kg/cm2下进行催化氢化反应10min，反应完成后过滤除去钯碳，滤液转入结晶罐降温至0℃，加入有机溶剂丙酮中搅拌析晶，再经抽滤，洗涤，干燥得到亚胺培南一水合物ⅱ；
所述钯碳中钯含量0.5％；
所述有机溶剂异丙醇的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为5ml：1g；所述有机溶剂丙酮的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为30ml：1g；所述有机碱n-甲基吗啉与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1:1；所述酸柠檬酸与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为1:1；
所述纯化水分离提纯具体包括：
把所述中间体ⅴ于纯化水中搅拌转相分层，得到水相一和有机相一；
有机相一用纯化水洗涤一次，得到水相二；
合并水相一和二，得到混合水相；
反萃取所述混合水相，得到纯化水相。
所述亚胺培南一水合物ⅱ的化学结构式为：
实施例2
(1)于0摄氏度下，在有机碱n,n-二甲氨基吡啶存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂n-甲基吡咯烷酮中添加化合物ⅲ和氯磷酸二苯酯，经薄层色谱(tlc)检测反应完全后得到中间体ⅳ；
所述有机溶剂n-甲基吡咯烷酮的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为15ml：1g；所述有机碱n,n-二甲氨基吡啶与化合物ⅲ的摩尔比为4:1；所述氯磷酸二苯酯与化合物ⅲ的摩尔比2：1；
所述化合物ⅲ和中间体ⅳ的化学结构式为：
r1为对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)于0摄氏度下，在有机碱n,n-二甲氨基吡啶的存在下，于所述中间体ⅳ加入半胱胺盐酸盐，保温反应2.5h后依次经溶剂乙腈搅拌析晶，抽滤，溶剂乙酸乙酯打浆洗涤，然后干燥得所述亚胺培南中间体ⅰ；
所述亚胺培南中间体ⅰ的化学结构式为：
所述溶剂乙腈的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为20ml：1g；所述溶剂乙酸乙酯的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为10ml：1g；所述半胱胺盐酸盐与化合物ⅲ的摩尔比为3:1；所述有机碱n,n-二甲氨基吡啶与化合物ⅲ的摩尔比为4:1。
采用所述亚胺培南中间体制备亚胺培南的方法，包括如下步骤：
(1)于10摄氏度下，在有机碱二异丙基胺存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂甲醇中添加所述亚胺培南中间体ⅰ和亚胺侧链，反应得到中间体ⅴ；
所述有机溶剂甲醇的体积与所述亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为20ml：1g；所述有机碱二异丙基胺与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为4:1；所述亚胺侧链与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比3:1。
所述中间体ⅴ的化学结构式为：
所述亚胺侧链的化学结构式为：
r2为苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)把所述中间体ⅴ于纯化水中分离提纯后加入氢化反应釜，添加有机溶剂乙醇和有机碱n,n-二异丙基乙基胺，以酸醋酸调节ph至7.5后加入氢化剂铂碳，在温度45℃和压力2.5kg/cm2下进行催化氢化反应6h，反应完成后过滤除去铂碳，滤液转入结晶罐降温至0℃，加入有机溶剂乙酸乙酯中搅拌析晶，再经抽滤，洗涤，干燥得到亚胺培南一水合物ⅱ；
所述铂碳中铂含量35％；
所述有机溶剂乙醇的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为20ml：1g；所述有机溶剂乙酸乙酯的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为80ml：1g；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为4:1；所述酸醋酸与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为4:1；
所述纯化水分离提纯具体包括：
把所述中间体ⅴ于纯化水中搅拌转相分层，得到水相一和有机相一；
有机相一用纯化水洗涤一次，得到水相二；
合并水相一和二，得到混合水相；
反萃取所述混合水相，得到纯化水相。
所述亚胺培南一水合物ⅱ的化学结构式为：
实施例3
一种亚胺培南中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)于-35摄氏度下，在有机碱n,n-二异丙基乙基胺和n,n-二甲氨基吡啶存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂n-甲基吡咯烷酮中添加化合物ⅲ和氯磷酸二苯酯，经薄层色谱(tlc)检测反应完全后得到中间体ⅳ；
所述有机溶剂n-甲基吡咯烷酮的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为8ml：1g；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺和n,n-二甲氨基吡啶与化合物ⅲ的摩尔比为2:1；所述氯磷酸二苯酯与化合物ⅲ的摩尔比1.2：1；
所述化合物ⅲ和中间体ⅳ的化学结构式为：
r1为对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)于-25摄氏度下，在有机碱n,n-二异丙基乙基胺和n,n-二甲氨基吡啶的存在下，于所述中间体ⅳ加入半胱胺盐酸盐，保温反应1.5h后依次经溶剂乙腈搅拌析晶、抽滤、溶剂乙酸乙酯打浆洗涤，然后干燥得所述亚胺培南中间体ⅰ；
所述亚胺培南中间体ⅰ的化学结构式为：
所述溶剂乙腈的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为11ml：1g；所述溶剂乙酸乙酯的体积与化合物ⅲ的重量之间的比值为5ml：1g；所述半胱胺盐酸盐与化合物ⅲ的摩尔比为1.5:1；所述有机碱n,n-二异丙基乙基胺和n,n-二甲氨基吡啶与化合物ⅲ的摩尔比为2:1。
采用所述亚胺培南中间体制备亚胺培南的方法，包括如下步骤：
(1)于-30摄氏度下，在有机碱三乙胺存在和氮气气氛保护下，于反应釜的有机溶剂二氯甲烷和甲醇中添加所述亚胺培南中间体ⅰ和亚胺侧链，反应得到中间体ⅴ；
所述有机溶剂二氯甲烷和甲醇的体积与所述亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为13ml：1g；所述有机碱三乙胺与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为2:1；所述亚胺侧链与所述亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比1.5:1。
所述中间体ⅴ的化学结构式为：
所述亚胺侧链的化学结构式为：
r2为苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；
(2)把所述中间体ⅴ于纯化水中分离提纯后加入氢化反应釜，添加有机溶剂四氢呋喃和有机碱吡啶，以酸丙酸调节ph至7.2后加入氢化剂钯碳，在温度25℃和压力1.5kg/cm2下进行催化氢化反应3h，反应完成后过滤除去钯碳，滤液转入结晶罐降温至0℃，加入有机溶剂异丙醇中搅拌析晶，再经抽滤，洗涤，干燥得到亚胺培南一水合物ⅱ；
所述钯碳中钯含量10％；
所述有机溶剂四氢呋喃的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为10ml：1g；所述有机溶剂异丙醇的体积与亚胺培南中间体ⅰ的重量之间的比值为50ml：1g；所述有机碱吡啶与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为3:1；所述酸丙酸与亚胺培南中间体ⅰ的摩尔比为2:1；
所述纯化水分离提纯具体包括：
把所述中间体ⅴ于纯化水中搅拌转相分层，得到水相一和有机相一；
有机相一用纯化水洗涤一次，得到水相二；
合并水相一和二，得到混合水相；
反萃取所述混合水相，得到纯化水相。
所述亚胺培南一水合物ⅱ的化学结构式为：
本发明实施例1-3所述的亚胺培南的制备方法与现有亚胺培南制备方法进行比较，结果如下表：
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，这些未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，均在申请待批的本发明的权利要求保护范围之内。