本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-氯-5-氯甲基吡啶的连续合成工艺。
背景技术：
2-氯-5-氯甲基吡啶，简称CCMP，是合成吡虫啉、噻虫啉、啶虫脒和烯啶虫脒等农药的关键中间体，也是一些医药合成的中间体。目前吡虫啉和啶虫脒的市场需求超过4万吨，对该原料的需求极大。因CCMP含量低，环保等问题，传统合成方法中使用的原料，如3-甲基吡啶、环戊二烯、丙醛等，正面临限产，市场供应不足等问题。
2-氯-5氯甲基吡啶的合成方法主要有：
(1)3-甲基吡啶氧化法：通过3-甲基吡啶与双氧水反应生成3-甲基吡啶氮氧化物，然后3-甲基吡啶氮氧化物在缚酸剂及氯化剂的作用下生成2-氯-5-甲基吡啶，最后2-氯-5-甲基吡啶经侧链的氯化得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
(2)重氮化法：将2-氯-5-氨甲基吡啶与亚硝酰氯溶于二氯乙烷中，在低温下进行重氮化反应，然后水解得到2-氯-5-氯甲基吡啶和2-氯-5-羟甲基吡啶，最后2-氯-5-羟甲基吡啶经氯化亚砜等氯化试剂氯化得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
(3)合环法：以吗啉与丙醛为原料，在特定催化剂下与其他小分子合环，再进行氯代得到2-氯-5-氯甲基吡啶。以苄胺、环戊二烯、苯磺酰氰等主原料的各种合环法得到2-氯-5-氯甲基吡啶。另外还有以正丙醛与乙腈或乙酰胺为原料，在DMF中使用三氯氧磷制成维尔斯迈尔试剂在高温下一步合环得到2-氯-5-氯甲基吡啶。但这种方法收率偏低，只有25％～32％。
上述几种方法存在的问题为：在方法(1)中，该路线原料廉价易得，曾是国内应用最广、生产技术比较成熟的路线。但该路线在环氯化过程中有30％左右的异构体2-氯-3-甲基吡啶生成，使分离纯化困难，导致最终收率较低。方法(2)的缺点为原料2-氯-5-氨基甲基吡啶价格昂贵，生产成本较高，不适合工业化生产。方法(3)的缺点为工艺路线较长，生产成本偏高，且三废产量大，部分原料价格较高，产率低等。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种2-氯-5-氯甲基吡啶的连续合成工艺，以解决采用现有合成方法制备2-氯-5-氯甲基吡啶时存在2-氯-5-氯甲基吡啶的产率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明提供了一种2-氯-5-氯甲基吡啶的连续合成工艺，连续合成工艺包括：在维尔斯迈尔试剂的作用下，使丙醛和原料A在连续化合成反应装置中进行连续化环合反应，得到2-氯-5-甲基吡啶，并将2-氯-5-甲基吡啶连续排出且连续输送至氯化装置中，原料A选自乙腈和/或乙酰胺；在氯化装置中将2-氯-5-甲基吡啶与氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
进一步地，连续化合成装置为盘管反应器。
进一步地，连续合成工艺还包括维尔斯迈尔试剂的合成过程，维尔斯迈尔试剂的合成过程包括：将三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到维尔斯迈尔试剂，将维尔斯迈尔试剂连续排出，并连续输送至连续化合成反应装置；优选地，维尔斯迈尔试剂的合成过程采用的合成装置为盘管反应器。
进一步地，氯化反应包括将2-氯-5-氯甲基吡啶、氯气及引发剂进行反应，得到2-氯-5-氯甲基吡啶；引发剂选自偶氮二异丁腈和/或过氧化二苯甲酰；优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳组成的组中的一种或多种。
进一步地，连续化环合反应的反应温度为115～125℃，反应压力为0.5～1.5MPa；优选地，连续化环合反应的反应温度为118～123℃，反应压力为0.8～1.2MPa。
进一步地，连续化环合反应的反应时间为30～50min；优选地，连续化环合反应的反应时间为35～45min。
进一步地，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1.3～1.0:1.2～1.0:1.2～1.0；优选地，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1.2～1.0:1.1～1.0:1.1～1.0。
进一步地，维尔斯迈尔试剂的合成过程中，反应温度为-5～5℃，反应压力为0.5～1.5MPa。
进一步地，连续合成工艺还包括第一后处理过程，第一后处理过程包括将连续化环合反应的反应体系依次进行淬灭、萃取及精馏处理，得到2-氯-5-甲基吡啶。
进一步地，连续合成工艺还包括第二后处理过程，第二后处理过程包括将氯化反应的反应体系依次进行淬灭、萃取及浓缩处理，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
应用本发明的技术方案，该连续化合成工艺中，在维尔斯迈尔试剂的作用下，以较为廉价的丙醛、乙腈和/或乙酰胺为反应原料进行连续化环合反应得到2-氯-5-甲基吡啶。上述反应原料来源广，且价格低廉，因而使用上述反应原料能够极大地降低生产成本。上述整个合成过程采用连续化的合成工艺，不但有利于提高反应速率/降低副产物生成的时间，还有利于提高合成过程的稳定性和安全性。此外，相比于批次性合成工艺，在氯化过程采用连续工艺还有利于降低通氯速度过快、冷却不足、冷却中断、反应热来不及移走、引起反应失控等风险的出现几率。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，采用现有合成方法制备2-氯-5-氯甲基吡啶时存在2-氯-5-氯甲基吡啶的产率低的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种2-氯-5-氯甲基吡啶的连续合成工艺，该连续合成工艺包括：在维尔斯迈尔试剂的作用下，使丙醛和原料A在连续化合成反应装置中进行连续化环合反应，得到2-氯-5-甲基吡啶，并将2-氯-5-甲基吡啶连续排出，且连续输送至氯化装置中，原料A选自乙腈和/或乙酰胺；在氯化装置中，将2-氯-5-甲基吡啶与氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
该连续化合成工艺中，在维尔斯迈尔试剂的作用下，以较为廉价的丙醛、乙腈和/或乙酰胺为反应原料进行连续化环合反应得到2-氯-5-甲基吡啶。上述反应原料来源广，且价格低廉，因而使用上述反应原料能够极大地降低生产成本。上述整个合成过程采用连续化的合成工艺，这不但有利于提高反应速率，降低副产物生成的时间，还有利于提高合成过程的稳定性和安全性。此外，相比于批次性合成工艺，在氯化过程采用连续工艺可以有利于降低通氯速度过快、冷却不足、冷却中断，反应热来不及移走，引起反应失控等风险的出现几率。
相比于批次性合成工艺，采用上述连续化合成工艺能够大大提升2-氯-5-氯甲基吡啶的产率和合成过程的安全性。在一种优选的实施方式中，连续化合成装置为盘管反应器。采用盘管反应器作为连续化合成装置能够使上述反应在高温高压的条件下进行，同时反应体系的温度更加便于控制，这一方面有利于提高合成反应的反应速率，提高产品收率，另一方面还能够抑制低沸点的正丙醛、乙腈等化合物因反应温度的升高而损失，从而有利于进一步降低工艺成本，同时提高反应原料的转化率和工艺的经济效率。
上述连续化合成装置可以是一个盘管反应器，也可以是依次串联的多个盘管反应器。盘管反应器的数量可以根据反应原料的处理量进行选择。
上述连续化合成工艺中，本领域常用的维尔斯迈尔试剂均适用于本申请，因而具体种类不再一一列举。在一种优选的实施方式中，上述连续合成工艺还包括维尔斯迈尔试剂的合成过程。维尔斯迈尔试剂的合成过程包括：将POCl3与N,N-二甲基甲酰胺、在维尔斯迈尔试剂制备装置中进行反应，得到维尔斯迈尔试剂，将维尔斯迈尔试剂连续排出，并输送至连续化合成反应装置。
维尔斯迈尔试剂在高温条件下不稳定。上述合成过程中，维尔斯迈尔试剂连续排出，然后又被连续输送至连续化环合反应装置中，这有利于降低连续化环合反应装置中未反应的维尔斯迈尔试剂的含量，从而有利于大大降低了未反应的维尔斯迈尔试剂在高温环境下存在导致不利于安全生产的风险。
在一种优选的实施方式中，维尔斯迈尔试剂合成过程采用的合成装置为盘管反应器。反应原料在盘管反应装置中进行反应，不仅能够降低低沸点反应原料的挥发损失，降低反应成本，还能够提高上述反应的稳定性和安全性。
在一种优选的实施方式中，氯化反应包括将2-氯-5-氯甲基吡啶、氯气及引发剂进行反应，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。在氯化过程中添加引发剂有利于进一步提高氯化反应的反应速率。优选地，引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈和/或过氧化二苯甲酰组成的组中的一种或多种。选用上述几种引发剂有利于进一步提高氯化反应的反应速率，降低反应难度。
优选地，上述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳组成的组中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，上述连续化环合反应的反应温度为115～125℃，反应压力为0.5～1.5MPa。连续化环合反应的反应温度和反应压力包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高连续化环合反应的反应效率，进而有利于提高2-氯-5-氯甲基吡啶的产率。更优选地，反应温度为118～123℃，反应压力为0.8～1.2MPa。
采用连续化合成反应工艺有利于提高环合反应过程中，反应原料的反应速率和反应程度，从而相比于批次性合成工艺，采用连续化合成有利于缩短环合反应的反应时间。在一种优选的实施方式中，连续化环合反应的反应时间为35～45min。连续化环合反应的反应时间包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内，不仅有利于提高反应物料充分反应程度，还有利于进一步提高产物的产率。
在一种优选的实施方式中，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1.0～1.3:1.0～1.2:1.0～1.2。环合反应过程中，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高环合反应产物的产率，从而进一步提高最终产品2-氯-5-氯甲基吡啶的产率。更优选地，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1.0～1.3:1.0～1.2:1.0～1.2。
在一种优选的实施方式中，维尔斯迈尔试剂的合成过程中，反应温度为-3～0℃，反应压力为0.8～1.2MPa。维尔斯迈尔试剂的合成过程中，反应温度和反应压力包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内一方面有利于提高原料的反应速率和维尔斯迈尔试剂的产率，另一方面还有利于提高维尔斯迈尔试剂的稳定性。
优选地，上述连续合成工艺还包括第一后处理过程，第一后处理过程包括将连续化环合反应的反应体系依次进行淬灭、萃取及精馏处理，得到2-氯-5-甲基吡啶。
优选地，上述连续合成工艺还包括第二后处理过程，第二后处理过程包括将氯化反应的反应体系依次进行淬灭、萃取及浓缩处理，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
本申请中涉及到的“％”如无特别说明，均指重量百分含量。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
步骤1反应段：
将第一盘管反应器(低温段，22mL)降温至-5～5℃，第二盘管反应器(高温段，350mL)升温到120℃。取正丙醛290g(5.0mol)，DMF 1160g(4g/g)，乙腈205g(5.0mol)于打料瓶A中，取POCl3 765g(5.0mol)于打料瓶B中。待第一盘管反应器和第二盘管反应器的温度稳定后开始打料，泵1(正丙醛、DMF、乙腈)打料速度为6.2g/min，泵2(POCl3)打料速度为2.9g/min。体系在第一盘管反应器中的停留时间为2.5min，在第二盘管反应器中的停留时间为40min，体系维持压力0.5～1.5MPa,维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1:1:1。
步骤1后处理段：
反应完毕的物料直接从第二盘管反应器的出口泵入有-5～0℃40％的饱和碳酸钾的第一淬灭反应装置(淬灭柱)中进行淬灭反应。泵3向第一淬灭反应装置(淬灭柱)中输入40％碳酸钾水溶液，打料速度为17g/min。淬灭反应后的物料被泵4打入第一萃取装置(萃取柱)中，打料速度为26.3g/min。与此同时，泵5向第一萃取装置(萃取柱)中打入DCM，打料速度为20g/min。萃取出的有机相通过精馏得到2-氯-5-甲基吡啶350.6g，收率为55％。
步骤2反应阶段：
将氯化反应装置(气液反应柱)中的空气以氯气进行置换，完毕后，将其加热到120℃。将上一步得到的2-氯-5-甲基吡啶350.6g(2.75mol)溶于二氯甲烷1753g(5g/g)中，并与引发剂偶氮二异丁腈52.6g(0.15g/g)混合。待反应柱温度稳定，由泵7将2-氯-5-甲基吡啶的二氯甲烷溶液泵入到反应柱中，打料速度为7.8g/min。另外一边泵8将氯气通入氯化反应装置(气液反应柱)，打料速度为1.43g/min，过量的氯气使用尾气处理装置进行淬灭吸收。体系在反应柱中的停留时间为60min。维持压力在1.0～2.0MPa。
步骤2后处理阶段：
反应完毕的物料经过降温盘管(体系降至15～25℃)被传送至第二淬灭萃取装置(淬灭萃取柱)中，在第二淬灭萃取装置(淬灭萃取柱)中使用在线pH计控制泵9泵入饱和K2CO3溶液，维持水相pH在7～8。中和后的体系经过连续的分液，得到水相和第一有机相。水相进入第二萃取装置(连续萃取柱)中进行二次萃取，得到第二有机相。合并两股有机相，并将萃取出的有机相直接用泵9打入蒸发装置(薄膜蒸发仪)中进行浓缩，浓缩出来的产品即为2-氯-5-氯甲基吡啶粗品油状物。该产品使用甲苯进一步重结晶，得到纯品311.8g，收率为70％。
上述连续化合成工艺的反应路线如下：
实施例2
步骤1反应阶段：
将洁净的第一盘管反应器(低温段，22mL)降温至-5～5℃，第二盘管反应器(高温段，350mL)升温到120℃。取正丙醛290g(5.0mol)，DMF 1160g(4g/g)，乙酰胺295g(5.0mol)于打料瓶A中，取POCl3 1530g(10.0mol)于打料瓶B中。待第一盘管反应器和第二盘管反应器的温度稳定后开始打料，泵1(正丙醛、DMF、乙酰胺)打料速度为5.3g/min，泵2(POCl3)打料速度为4.7g/min。体系在第一盘管反应器中的停留时间为2.5min，在第二盘管反应器中的停留时间为40min，体系维持压力为0.5～1.5MPa,维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为2:1:1。
步骤1后处理阶段：
反应完毕的物料直接从第二盘管反应器出口泵入有-5～0℃40％的饱和碳酸钾的第一淬灭反应装置(淬灭柱)中进行淬灭调碱，泵3向第一淬灭反应装置(淬灭柱)中打料40％碳酸钾水溶液，打料速度为34g/min。淬灭反应后的物料被泵4打入第一萃取装置(萃取柱)中，打料速度为44g/min。与此同时，泵5向第一萃取装置(萃取柱)中打入DCM，打料速度为20g/min。萃取出的有机相通过精馏得到2-氯-5-甲基吡啶446g，收率70％。
步骤2
反应阶段和后处理阶段均同实施例1
上述连续化合成工艺的反应路线如下：
实施例3
与实施例1的区别为：
第二盘管反应器(高温段，350mL)升温到100℃，在第二盘管反应器中物料的停留时间为40min，体系压力为常压。
2-氯-5-甲基吡啶267.7g，收率为42％。
实施例4
与实施例1的区别为：第二盘管反应器中物料的停留时间(环合反应的时间)为30min。
2-氯-5-甲基吡啶255.0g，收率为40％。
实施例5
与实施例1的区别为：维尔斯迈尔试剂、所述丙醛和原料A的摩尔数之比为1.5:1.5:1.0。
2-氯-5-甲基吡啶235.9g，收率为37％。
实施例6
与实施例1的区别为：
第二盘管反应器(高温段，350mL)升温到120℃，物料的停留时间为40min，体系维持压力为0.8～1.2MPa，维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比为1.1:1.05:1.05。
2-氯-5-甲基吡啶414.6g，收率为65％。
对比例1(批次性合成工艺)
步骤1
将正丙醛58g(1mol)，乙腈41g(1mol)加入到DMF(500mL)中搅拌均匀，得到混合液，将上述混合液的温度控制在-5～5℃。向上述混合液中滴加POCl3 153g(1mol)，滴加完毕后，使其升温到95～105℃，搅拌反应4h，反应完毕后自然降至室温。向上述反应体系中倒入冰水中淬灭，水相用碳酸钾调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到2-氯-5-甲基吡啶粗品39g，收率为31％。
步骤2
在装有温度计、搅拌器的干燥洁净的三口瓶内，加入经过萃取精馏纯化后的2-氯-5-甲基吡啶(25.5g，0.2mol)，四氯化碳100mL，加热回流，通入氯气，同时滴加引发剂偶氮二异丁腈4.0g与40mL四氯化碳组成的溶液，加毕保温反应16h，TLC跟踪反应进程。然后反应液冷却至室温，加入100mL的蒸馏水中，饱和Na2CO3调节反应液的pH值至7-8，抽滤，分出油层，然后水层用四氯化碳提取2次(2×100mL)合并有机相，无水硫酸钠干燥，后减压除去四氯化碳得黄色油状物，油状物甲苯重结晶得淡黄色晶体20.4g(2-氯-5-氯甲基吡啶)，收率63.0％。
对比例2(批次性合成工艺)
步骤1
将正丙醛58g(1mol)，乙酰胺58g(1mol)加入到DMF(500mL)中搅拌均匀，得到混合液，将上述混合液的温度控制在-5～5℃。向上述混合液中滴加POCl3 306g(2mol)，滴加完毕后，使其升温到100℃，搅拌反应4h，反应完毕后自然降至室温。向上述反应体系中倒入冰水中淬灭，水相用碳酸钾调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯-5-甲基吡啶粗品37g，收率29％。
步骤2
同对比例1。
淡黄色晶体20.4g(2-氯-5-氯甲基吡啶)，收率63.0％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
比较实施例1至6及对比例1至2可知，相比于批次性工艺，采用本申请提供的连续化合成工艺有利于提高2-氯-5-氯甲基吡啶的产率；
比较实施例1、3及6可知，将反应温度和压力限定在本申请优选的范围内有利于提高2-氯-5-氯甲基吡啶的产率；
比较实施例1、4及6可知，将反应时间限定在本申请优选的范围内有利于提高2-氯-5-氯甲基吡啶的产率；
比较实施例1、5及6可知，将维尔斯迈尔试剂、丙醛和原料A的摩尔数之比限定在本申请优选的范围内有利于提高2-氯-5-氯甲基吡啶的产率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。