本发明属于合成领域，特别涉及一种白皮杉醇的合成方法。
背景技术：
白皮杉醇是天然提取物芪类物质的一种，是白藜芦醇3位羟基化类似物，在葡萄、蓝莓、百香果、甘蔗等植物中均发现白皮杉醇的存在。药理学研究显示白皮杉醇有许多的药理活性，有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节抗脂质氧化、抗菌等多种药理活性。研究表明，白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。随着开发的不断深入，白皮杉醇在保健品、化妆品以及药品等领域得到广泛的应用和认可。
目前白皮杉醇主要来源于植物提取。该方法成本较高，对环境不友好且收率很低。因此，人工合成的研究成为当今世界关注的重点。白皮杉醇的合成关键主要是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成。此外还要考虑到顺反异构的问题。目前二苯乙烯骨架的构建主要有wittig(维蒂希)反应，wittig-horner(维蒂·霍纳)反应，perkin(普尔金)反应等。
白皮杉醇的化学合成研究方法较少，主要是以李晓霞，晏日安，段翰英.白皮杉醇的合成[j].《精细化工》2011年5期中利用wittig-horne反应合成白皮杉醇，其合成路线为：
该合成路线起始原料昂贵且合成过程中使用了有毒物质pbr3，遇水猛烈反应生成溴化氢和亚磷酸，放出刺激性蒸气并引起腐蚀性灼伤。蒸气与液体能严重刺激眼睛、黏膜、皮肤和呼吸系统，造成灼伤，经常吸入低浓度蒸气能损害呼吸道。且存在后处理复杂，收率较低等缺点。因此寻求一种简便的合成方法成为了重中之重。
技术实现要素：
为了克服现有白皮杉醇的获取方法中，存在生物提取难以满足市场需求，成本较高，对环境不友好且收率很低，化学合成操作复杂，后处理困难，目标产物结构不单一的缺点。
本发明使用廉价易得的起始原料，通过heck反应完成二苯乙烯母核的构建，从而得到单一的反式构型白皮杉醇，具有较好的发展前景。
以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)为起始原料，经wittig(维蒂希)反应生成3-羟基-4-甲氧基苯乙烯(3)，(3)与3,5-二甲氧基溴苯经heck(赫克)反应得到e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯(4)，(4)再经脱甲基化得到目标产物(1)。
其合成路线如下：
具体合成工艺步骤为：
(1)3-羟基-4-甲氧基苯乙烯的合成
在圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，加入50ml四氢呋喃将其溶解，然后再加入叔丁醇钾，最后再加入甲基三苯基溴化膦，加热反应后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:30，1l)纯化得到白色固体物质3-羟基-4-甲氧基苯乙烯(3)。
其中，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，叔丁醇钾和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1：2.0-4.0：2.0-4.0，反应温度：60-80℃，反应时间：5-8h。
(2)e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的合成
在圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯乙烯，加入15mldmf将其溶解，然后依次加入3,5-二甲氧基溴苯，碳酸钾水溶液(1.0g，溶于10ml水)，四丁基溴化铵，醋酸钯，三苯基膦，加热反应后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相(200ml×6)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经50℃减压蒸干得黄色油，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20，2.5l)纯化得到白色固体粉末e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯。
其中，3-羟基-4-甲氧基苯乙烯，3,5-二甲氧基溴苯，碳酸钾，四丁基溴化铵，醋酸钯和三苯基膦的摩尔比为：1:1.1-1.6:1.8-2.4:0.05-0.15:0.03-0.08:0.08-0.15，反应温度为：100-140℃，反应时间为5-10h。
(3)白皮杉醇的合成
先将圆底烧瓶中预热至100℃，然后再加入吡啶盐酸盐，加热至180℃，待吡啶盐酸盐溶解后，再加入e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯，再升温反应后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液经50℃减压旋干得到深黑色油，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:20，1.5l)纯化得到灰色固体白皮杉醇。
其中，吡啶盐酸盐和e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的摩尔比为：50-80：1，反应温度为：180-260℃，反应时间为：0.5-1.5h。
白皮杉醇具有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节抗脂质氧化、抗菌等多种药理活性。研究表明，白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。本发明合成的白皮杉醇可用于保健品、化妆品以及药品等领域。
有益效果
本发明利用heck反应具有较高的反式立体选择性，较高的收率，而且反应条件温和，操作简单等优点，首次使用heck反应作为关键烯烃偶联步骤，得到单一反式构型的白皮杉醇。具有较好的发展前景。该制备方法降低了生产成本；提高了收率；得到单一的e构型目标产物。
具体实施方式
实施例1
(1)3-羟基-4-甲氧基苯乙烯的合成
在100ml圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2.0g，13.14mmol)，然后加入50ml四氢呋喃将其溶解，然后再加入叔丁醇钾(4.4g，39.21mmol)，最后再加入甲基三苯基溴化膦(12.7g，35.55mmol)，加热70℃(摄氏度)，7h后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油2.6g，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:30，1l)纯化得到白色固体物质3-羟基-4-甲氧基苯乙烯1.2g，产率60.91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ：3.77(s,3h),5.08(d,j＝12.0hz,1h),5.66(d,j＝18.0hz,1h),6.68(dd,j＝18.0and12.0hz,1h),6.88(m,3h),9.00(s,1h)。
(2)e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的合成
在50ml的圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯乙烯(0.5g，3.33mmol)，加入15mldmf将其溶解，然后依次加入3,5-二甲氧基溴苯(1.0g，4.61mmol)，碳酸钾水溶液(1.0g，溶于10ml水)，四丁基溴化铵(107.3mg，0.33mmol)，醋酸钯(37.4mg，0.17mmol)，三苯基膦(104.8mg，0.40mmol)，加热至120℃反应，8h后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相(200ml×6)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经50℃减压蒸干得黄色油1.6g，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20，2.5l)纯化得到白色固体粉末0.6g，产率63.16％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.78(s,9h),6.38(t,1h),6.73(d,2h),6.93(m,2h),7.04(m,2h),7.13(d,j＝15.0hz,1h),9.03(s,1h)。
(3)白皮杉醇的合成
先将50ml的圆底烧瓶预热至100℃，然后再加入吡啶盐酸盐(5g，43.27mmol)，加热至180℃，待其吡啶盐酸盐溶解后，再加入e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯(0.2g，0.70mmol)，再升温至240℃，1h后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液经50℃减压旋干得到深黑色油230mg，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:20，1.5l)纯化得到灰色固体92mg，产率53.93％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：6.10(t,1h),6.36(d,2h),6.68(d,j＝16.0hz,1h),6.72(d,1h),6.82(d,1h),6.86(m,1h),6.96(d,1h),8.93(s,1h),9.10(s,1h),9.19(s,2h)。
实施例2
步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，叔丁醇钾和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1：2.5：2.5，反应温度：75℃，反应时间：6h。
步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯乙烯，3,5-二甲氧基溴苯，碳酸钾，四丁基溴化铵，醋酸钯和三苯基膦的摩尔比为：1:1.2:2.0:0.08:0.06:0.08，反应温度为：110℃，反应时间为6.5h。
步骤(3)中吡啶盐酸盐和e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的摩尔比为：60：1，反应温度为：200℃，反应时间为：1.5h。
实施例3
步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，叔丁醇钾和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1：3.5：3.5，反应温度：80℃，反应时间：8h。
步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯乙烯，3,5-二甲氧基溴苯，碳酸钾，四丁基溴化铵，醋酸钯和三苯基膦的摩尔比为：1:1.5:2.2:0.12:0.08:0.1，反应温度为：130℃，反应时间为9h。
步骤(3)中吡啶盐酸盐和e-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的摩尔比为：80：1，反应温度为：260℃，反应时间为：0.5h。