本发明涉及硝酸益康唑的制备方法，具体是一种硝酸益康唑的制备方法。
背景技术：
硝酸益康唑（econazolenitrate），化学名为1-〔2,4-二氯-β(4-氯苄氧基)苯乙基〕咪唑硝酸盐，为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌等均有杀菌和抑菌作用，为临床上治疗股癣、手足癣、花斑癣、念珠菌性皮炎等浅部真菌感染疾病的首选药物。
文献报道有多种方法合成硝酸益康唑，目前工业上常用的生产工艺如下：咪唑乙醇与对氯氯苄进行o-烷基化得到益康唑，最后与硝酸成盐得到硝酸益康唑。
许健等以甲醇钠作碱，dmf作溶剂，咪唑乙醇与对氯氯苄至45-50℃保温2h，乙醚提取液酸化，乙醇重结晶而得，总收率33.6%。甲醇钠易燃，易爆。极易吸潮，有较强的刺激性和腐蚀性，反应温度高，收率很低。
廖永卫等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以teba作催化剂，以甲苯作溶剂，在naoh溶液中，80℃反应4h，经浓硝酸酸化、95%乙醇重结晶，得硝酸益康唑，收率79%，在甲苯中进行酸化，粘度大，不易实现固液分离。
邵律成等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以teba作催化剂和甲苯作溶剂的50%naoh溶液在100℃反应2h，经硝酸酸化得硝酸益康唑，收率66.19%，该工艺反应温度高，收率偏低。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种硝酸益康唑的制备方法，以克服现有制备方法的不足。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种硝酸益康唑的制备方法，以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，离子液体[bmim]bf4作为溶剂和相内反应催化剂，以无水碳酸钾作碱性催化剂，以tbab作相转移催化剂，异丙醇作溶剂，包括以下步骤：
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入咪唑乙醇、无水碳酸钾、异丙醇ⅰ、tbab以及[bmim]bf4，加热回流1h，冷至75℃，加入对氯氯苄，在73±2℃反应4-4.5h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入甲苯、质量分数为20%naoh溶液，搅拌，水洗至中性，取上层液进行减压蒸馏得到游离碱油，加入异丙醇ⅱ溶解，用质量分数为68%浓硝酸与水配制成的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品；
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0-5℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述咪唑乙醇：对氯氯苄：无水碳酸钾：tbab：[bmim]bf4的摩尔比为：
1：1.05-1.09：1.08-1.5：0.02-0.04：0.04-0.08。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述异丙醇ⅰ为咪唑乙醇质量的2.0-2.5倍；所述异丙醇ⅱ为咪唑乙醇质量的2.5-3.0倍；所述甲苯为咪唑乙醇质量的3.0-3.5倍。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述质量分数为68%浓硝酸为咪唑乙醇质量的0.35-0.45倍，配制稀硝酸所用的水为咪唑乙醇质量的0.45-0.6倍。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述稀硝酸为质量分数30%的稀硝酸。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述乙醇为95%纯度乙醇，且95%乙醇为咪唑乙醇质量的4.0-4.5倍。
本发明的有益效果是：
相对液体碱而言，碳酸钾更易从产物中过滤分离，避免副产物形成。反应为无水状态，有利于异丙醇的回收。
烷基季铵盐四丁基溴化铵(tbab)具有结构高度对称的分子结构，具有一定的疏水抗衡离子作用，而且价格低廉。tbab增加了碳酸钾在异丙醇中的溶解度。咪唑乙醇显酸性，在含有无水碳酸钾的异丙醇溶液中离解为醇负离子，成为较强的亲核体，从而大大加快了反应速率，催化效果最好。
[bmim]bf4作为溶剂和相内反应催化剂，与相转移催化剂tbab协同催化合成了硝酸益康唑，收率高。
在异丙醇溶剂中用30%稀硝酸进行酸化，易于实现固液分离。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施案例进一步阐明本发明的方案及效果。
实施例1
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500ml四口反应瓶中加入51.4g咪唑乙醇、35g无水碳酸钾、105g异丙醇ⅰ、1.5gtbab、3.5g[bmim]bf4，加热回流1h，冷至75℃，加入34g对氯氯苄，在72±1℃反应4.0h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入160g甲苯、20%naoh溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入140g异丙醇ⅱ溶解，用18g质量分数为68%浓硝酸与23g水配制成质量分数为30%的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500ml四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和230g95%乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至5℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.5g，产率为81.6%，熔点为164.2～164.9℃，含量为99.95%。
实施例2
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500ml四口反应瓶中加入51.4g咪唑乙醇、30g无水碳酸钾、115g异丙醇ⅰ、2.5gtbab、2.0g[bmim]bf4，加热回流1h，冷至75℃，加入34.5g对氯氯苄，在73±1℃反应4.5h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入170g甲苯、20%naoh溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入130g异丙醇ⅱ溶解，用22g质量分数为68%浓硝酸与28g水配制成质量分数为30%的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250ml四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和206g95%乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60℃烘至恒重，得硝酸益康唑73.1g，产率为82.2%，熔点为164.5～165.3℃，含量为99.97%。
实施例3
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250ml四口反应瓶中加入51.4g咪唑乙醇、40g无水碳酸钾、125g异丙醇ⅰ、2.0gtbab、2.5g[bmim]bf4，加热回流1h，冷至75℃，加入35g对氯氯苄，在74±1℃反应4.0h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入175g甲苯、20%naoh溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入135g异丙醇ⅱ溶解，用20.5g质量分数为68%浓硝酸与26g水配制成质量分数为30%的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250ml四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和220g95%乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至3℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.2g，产率为81.2%，熔点为164.4～165.3℃，含量为99.96%。
实施例4
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250ml四口反应瓶中加入51.4g咪唑乙醇、30g无水碳酸钾、120g回收异丙醇ⅰ、2.0gtbab、3.0g[bmim]bf4，加热回流1h，冷至75℃，加入35g对氯氯苄，在73±1℃反应4.5h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入165g回收甲苯、20%naoh溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入150g回收异丙醇ⅱ溶解，用23g质量分数为68%浓硝酸与29.5g水配制成质量分数为30%的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250ml四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和210g回收95%乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至2℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.9g，产率为82.0%，熔点为164.3～165.1℃，含量为99.97%。