本发明属于有机中间体合成技术领域，具体涉及一种2-(1h)-喹啉酮类化合物的合成方法。
背景技术：
2-(1h)-喹啉酮及其衍生物是一类含有喹啉环结构单元的重要杂环化合物，广泛存在于各种天然产物中，其也是一类重要的有机合成中间体和药物分子，在医药和材料等领域都有着广泛的应用价值。目前已经有多种含该结构单元的药物上市，如抗溃疡药瑞巴匹特[bioclinica，2012，27(4)：365-370]，替吡法尼[curr.top.med.chem.，2003，3(10)：105-102.]，茚达特罗等。
目前，已经有大量文献报道2-(1h)-喹啉酮化合物的合成方法，包括：tetrahedronlett.1998，39，9839-9840；org.lett.2014，16，3568-3571；rscadv.2015，5，8647-8656；org.lett.2015，17，222-225；chem.commun.2016，52，7043-7046；tetrahedron2017，73，1541-1550；chemcatchem2016，8，2604-2608
喹啉化合物来源广泛易得，以喹啉作为初始原料，合成2-(1h)-喹啉酮化合物的方法具有较高的应用价值。
目前，以喹啉化合物为原料合成2-(1h)-喹啉酮化合物的化学合成方法主要分为以下两类：
1.首先使用各种氧化剂将喹啉氧化成喹啉氮氧化物，再使用两倍以上化学摩尔量的活化剂活化喹啉氮氧化物，最后水分子进攻活化喹啉氮氧中间体，得到2-(1h)-喹啉酮化合物。
相关报道包括：chem-eur.j.2012，18，11968-11975；eur.j.org.chem.2015，3994-3999；asianj.org.chem.2016，5，1442-144；chemcatchem2016，8，2604-2608，acssustainablechem.eng.，2017，5，10407-10412等。
该类反应存在以下不足之处：需预先合成提纯喹啉氮氧化物，使用过量的活化剂，反应时间长，反应条件苛刻。
reissert-henzetypereaction
活化剂＝tscl，rc(o)cl，pybrop，etc
2.1977年波兰学者p.tomasid和a.woszczyk首次报道以喹啉化合物为原料，在耐压反应釜中，无水或者结晶硫酸铜活化喹啉发生c2分子间亲核羟基化反应，一步合成喹啉酮化合物，tetrahedronlett.，1977，25，2193-2196。但是该反应的反应条件苛刻，底物有限，反应产率低。
技术实现要素：
为了克服传统技术中存在的不足，本发明的目的是旨在提供一种不仅可以提高反应效率，降低生产成本，还可以减少反应三废排放的绿色的2-(1h)-喹啉酮化合物制备方法。
一种2-(1h)-喹啉酮类化合物的微波辅助合成方法，喹啉原料、水在反应促进剂及微波辅助下发生加成反应，一锅合成得到所述的2-(1h)-喹啉酮类化合物；
所述的喹啉原料为喹啉、或者在喹啉环上除2位以外的位置上含有取代基的喹啉衍生物；
所述的反应促进剂为2-氯乙酸酯和/或2-溴乙酸酯
本发明方法，独创性地提出一种在所述的反应促进剂以及微波辅助下，直接以喹啉原料为起始物料，一锅合成所述的2-(1h)-喹啉酮类化合物的制备方法。
本发明所述的方法，将包含喹啉原料、水、反应促进剂和反应溶剂的溶液在微波辅助下，进行加成反应，随后经后处理，得到所述的2-(1h)-喹啉酮类化合物。
所述的2-氯乙酸酯可为现有的2为氯取代的乙酸酯类化合物；所述的2-溴乙酸酯可为现有的2为溴取代的乙酸酯类化合物。
所述的反应促进剂为具有式1所示结构化合物的至少一种：
x为-br或-cl；r1为c1～c10的烷基或苯基。
本发明通过研究发现，若酯的2位引入两个x取代基，且无法通过本发明获得所需的目的产物，采用本发明所述的反应促进剂，在微波辅助下，可出人意料地参与和促进喹啉原料与水的加成反应。
作为优选，所述的x为-c1。进一步研究发现，当x为-c1时，相较于-br，有助于进一步促进反应向正方向移动，可进一步显著提升产物收率。
作为优选，所述的r1为c1～c3的烷烃基；例如为甲基、乙基或异丙基。
最优选，所述的反应促进剂为氯乙酸乙酯。
本发明中，可直接与喹啉以及取代的喹啉为起始原料，反应物料来源广，且通过本发明所述的反应促进剂以及微波辅助下，可一锅合成，目的产物的收率高，操作简单，成本低。
本发明所述的喹啉原料中，喹啉环上可不含取代基(即以喹啉为原料)，也可含有1个及以上的取代基。作为优选，喹啉环上的取代基可以为烃基、烃基氧基、卤素、酯基、硝基、氰基等基团。
作为优选：所述的喹啉原料为具有式2所述结构化合物中的至少一种：
r2～r7独自为h、c1～c30的烃基、c1～c30的烃基氧基、c2～c60的杂环芳基、氰基、c2～c30的酯基、硝基、三氟甲基或卤素。
所述的c1-c30的烃基可以为碳数为1～30的烷烃基、烯烃基、炔烃基、芳香基。所述的芳香基例如为苯基、取代苯基、稠环芳基等基团。所述的c1-c30的烃基氧基可以为碳数为1～30的烷烃基氧基、烯烃基氧基、炔烃基氧基、芳香基氧基。所述的c2～c60的杂环芳基优选为碳数为2～60的含有如o、s、n等中至少一个杂原子的芳香杂环基团，例如、噻唑、取代噻唑、吡啶取代基等取代基。所述的c2～c30的酯基优选为碳数为2～30的酯基，例如为烷氧甲酰基。
作为优选：所述的r2～r7独自为h、c1～c6的烷烃基、c1～c6的烷氧基、c6～c10的芳基、包含1-3个杂原子的5-10元杂芳基；所述的杂原子为o、s或n。
所述的c1～c6的烷烃基优选为碳数为1～6的直链或者支链烷烃基，例如为甲基、乙基、异丙基、正丁基等基团。所述的c1～c6的烷氧基优选为碳数为1～6的直链或者支链烷基氧基，例如为甲氧基、乙氧基、异丙氧基等基团。c6～c10的芳基为苯基、烷烃基取代苯基、萘环基等基团。
作为优选，所述的r2～r7中，至少有一个取代基为h；进一步优选，有4～5个取代基为h。
进一步优选，r2为h。
作为优选：反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
作为优选，所述的反应溶剂为乙酸乙酯。在乙酸乙酯下进行所述的反应，产率更高。
本发明中，反应促进剂相对喹啉原料的投加当量过量。作为优选，反应促进剂和喹啉原料的摩尔比大于或等于0.5，进一步优选大于或等于1；更进一步优选为1～2∶1；最优选为1∶1。
水和喹啉原料的摩尔比大于或等于1，优选为1～5∶1；进一步优选为3∶1。
作为优选，反应溶剂的使用量没有特别要求，使反应原料溶解即可。作为优选，反应溶剂的使用量为使反应起始的喹啉原料的摩尔浓度为0.1-1mmol/ml。
作为优选：微波的功率为150～600w。研究发现，在该范围下微波反应的收率较高。
进一步研究发现，微波的功率优选为300～450w。在该优选的功率下，反应向正方向移动，目标产物的收率明显提升。
更进一步优选，，微波的功率优选为300～350w。
优选的微波辅助反应时间为5～50分钟。
反应完成后，脱除溶剂和反应促进剂，(例如减压蒸除溶剂和氯乙酸乙酯)，水洗涤残留物后经重结晶，得所述的2-(1h)-喹啉酮类化合物。
重结晶的方法例如采用c1～4的单元或者多元醇。
本发明方法合成得到的2-(1h)-喹啉酮类化合物的结构式优选为具有式3所示的化合物：
本发明方法提供了一种微波辐射下喹啉原料和反应促进剂(氯乙酸乙酯)反应生成1-乙酸酯喹啉氯盐中间体，再与水分子发生加成反应得到2-(1h)-喹啉酮化合物。
本发明所述的方法，以喹啉原料为反应底物，水为亲核试剂，乙酸乙酯为溶剂，在反应促进剂和微波辐射作用下，反应促进剂与喹啉反应生成1-乙酸酯喹啉氯盐中间体，再与水分子发生亲核加成反应，一锅反应生成2-(1h)-喹啉酮化合物。以喹啉为原料，氯乙酸乙酯为反应促进剂为例，其反应线路见方程式1：
有益效果：
1)喹啉，氯乙酸乙酯来源丰富易得，价格低；
2)以氯乙酸酯作为反应促进剂，原位生成n-活化的喹啉反应中间体，避免了预先将喹啉制成n-活化的喹啉化合物，减少了反应步骤和分离提纯操作。
3)使用微波辐射辅助反应，在缩短反应时间的同时，提高反应产率；
4)反应条件温和，底物官能团兼容性好。
5)研究发现，以氯乙酸乙酯为反应促进剂可进一步提升产物的收率，配合以乙酸乙酯为溶剂和微波辅助方法，可进一步提升产物收率；目标产物的收率可高达90％及以上。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1：2-(1h)-喹啉酮的制备：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.39g，产率96％。
实施例2：3-甲基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入3-甲基喹啉1.43g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的3-甲基-2-(1h)-喹啉酮1.43g，产率90％。
实施例3：4-甲基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入4-甲基喹啉1.43g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的4-甲基-2-(1h)-喹啉酮1.50g，产率94％。
实施例4：4-乙基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入4-乙基喹啉1.57g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20m1乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的4-乙基-2-(1h)-喹啉酮1.60g，产率93％。
实施例5：8-苯基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入8-苯基喹啉2.05g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的8-苯基-2-(1h)-喹啉酮1.84g，产率84％。
实施例6：6-甲氧基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入6-甲氧基喹啉1.60g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-甲氧基-2-(1h)-喹啉酮1.63g，产率93％。
实施例7：6-氟-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入6-氟喹啉1.48g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-氟-2-(1h)-喹啉酮1.50g，产率92％。
实施例8：6-氯-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入6-氯喹啉1.63g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-氯-2-(1h)-喹啉酮1.66g，产率93％。
实施例9：6-溴-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入8-溴喹啉2.07g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-溴-2-(1h)-喹啉酮2.04g，产率91％。
实施例10：3-三氟甲基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入3-三氟甲基喹啉1.97g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的3-三氟甲基-2-(1h)-喹啉酮1.72g，产率85％。
实施例11：6-硝基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入6-硝基喹啉1.74g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-硝基-2-(1h)-喹啉酮1.69g，产率89％。
实施例12：6-氰基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入6-氰基喹啉1.54g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的6-氰基-2-(1h)-喹啉酮1.54g，产率91％。
实施例13：2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸甲酯
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉-6-甲酸甲酯1.87g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸甲酯1.86g，产率92％。
实施例14：4，7-二甲基-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入5，7-二甲基喹啉1.57g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的4，7-二甲基-2-(1h)-喹啉酮1.59g，产率92％。
实施例15：4，7-二氯-2-(1h)-喹啉酮的制备
在50ml耐压反应管中，依次加入4，7-二氯喹啉2.00g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的4，7-二氯-2-(1h)-喹啉酮1.81g，产率85％。
对比例1：
和实施例1相比，本对比例探讨，不添加本发明所述的反应促进剂，具体如下：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入喹啉1.29g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应40分钟。薄层层析法分析发现没有目标产物生成。
实施例16：
和实施例1相比，本实施例中反应促进剂和喹啉的摩尔比0.8代替喹啉原料和反应促进剂的摩尔比1：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯0.98g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应30分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.06g，产率73％。
实施例17：
和实施例1相比，本实施例中反应促进剂和喹啉的摩尔比2代替喹啉原料和反应促进剂的摩尔比1∶
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯2.46g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。，热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.39g，产率96％。
对比例2：
以60℃搅拌反应10小时代替微波辐射搅拌反应25分钟：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液60℃搅拌反应24小时。薄层层析法分析发现近2-(1h)-喹啉酮目标产物生成，液相色谱归一法分析得2-(1h)-喹啉酮理论产量小于10％。
实施例18：
和实施例1相比，本实施例，以150w的微波辐射功率代替300w微波辐射功率：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应45分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.04g，产率72％。
实施例19：
和实施例1相比，本实施例，以600w的微波辐射功率代替300w微波辐射功率：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在600w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的1.21g，产率84％。
对比例3：
和实施例1相比，本实施例，以二氯乙酸乙酯代替氯乙酸乙酯：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，二氯乙酸乙酯1.57g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应40分钟。薄层层析法分析发现没有目标产物生成。
实施例20：
和实施例1相比，区别仅在于，以溴乙酸乙酯代替氯乙酸乙酯：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，溴乙酸乙酯1.67g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应40分钟。薄层层析法分析发现部分原料未反应，热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮，产率62％。
实施例21：
和实施例1相比，区别仅在于，以氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸甲酯1.08g，蒸馏水0.54g，20ml乙酸乙酯，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应25分钟。热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，乙醇重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.33g，产率92％。考虑氯乙酸乙酯市场价格为氯乙酸甲酯的二分之一左右，本发明优选氯乙酸乙酯为反应促进剂。
实施例22：
和实施例1相比，区别仅在于，以乙腈代替乙酸乙酯：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml乙腈，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应45分钟。薄层层析法分析发现部分原料未反应，减压除去乙腈，加入乙酸乙酯20ml，热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去乙酸乙酯和氯乙酸乙酯，乙醇重结晶得相应的2-(1h)-喹啉酮1.08g，产率75％。
实施例23：
和实施例1相比，区别仅在于，以二氯乙烷代替乙酸乙酯：
在50ml耐压反应管中，依次加入喹啉1.29g，氯乙酸乙酯1.23g，蒸馏水0.54g，20ml二氯乙烷，所得混合液在300w的微波搅拌反应装置中微波辐射反应45分钟。薄层层析法分析发现部分原料未反应，热水洗涤反应液，分液，收集有机相，减压除去二氯乙烷和氯乙酸乙酯，乙醇重结晶得到相应的2-(1h)-喹啉酮0.84g，产率58％。
实施例1～15获得的产物的h1-nmr和c13-nmr数据见表1：
表1
从以上实施例可知，采用本发明方法，可一锅合成2-(1h)-喹啉酮类化合物。
另外，通过实施例1～23与对比例1、对比例2、对比例3相比，在反应过程中，添加本发明的反应促进剂，配合微波辅助合成方法，可使反应收率由对比例2的0％，以及对比例1的30％最高提升至93％；效果明显。此外，通过实施例1和实施例20相比，采用氯乙酸乙酯比溴乙酸乙酯的收率提升50％左右，采用氯乙酸乙酯的效果更明显。实施例1、实施例16、实施例17可知，反应促进剂稍过量，有助于促进反应向正方向移动，有助于进一步提升产物收率。实施例1/18/19比较发现，微波功率较大或者较小时，产物的收率会收到一定影响，在300w～450w更有助于产物收率的提升。实施例1/20/21发现，采用氯乙酸酯的效果优于溴乙酸酯；此外，本发明还探讨了反应溶剂对产物收率的影响，参见实施例1和22和23，采用乙酸乙酯的产物收率更优。
综上分析，采用氯乙酸乙酯或者氯乙酸甲酯作为反应促进剂，采用乙酸乙酯作为溶剂，反应促进剂与喹啉原料摩尔比为1～2∶1，在300～450w的优选范围下，有助于明显提升产物的收率。