本发明涉及一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术：
含n-h杂环化合物是一类非常重要的有机合成中间体，而含n-h杂环化合物中的氮原子烷基化反应是合成这类化合物的重要途径。含n-h杂环化合物中的氮原子烷基化反应最常用的烷基化试剂有卤代烃类、硫酸酯类、磺酸酯类等。卤代烃作为烷基化试剂的方法是底物与强碱(碳酸钠，正丁基锂，叔丁醇钠等)在低温下形成的氮负离子中间体对卤代烃进行亲核进攻，生成烷烃取代的产物。然而，这种方法反应条件苛刻，操作繁琐并且会产生污染环境的无机盐类副产物。硫酸酯类(如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯等)是一类活性较大的烷基化试剂，可在较温和的条件下进行烷基化反应，但是其毒性比较大，具有致癌性，因而限制了其在工业上的应用。
自1963年，n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物被报道以来，由于其参与的化学反应的多样性已使其成为有机合成中的重要中间体。到目前为止，关于n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物的研究主要集中在活泼氢上的缩合反应、羧酸酯化反应，而对含n-h杂环化合物氮烷基化反应研究未见报道。因此开展n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛化合物的n-烷基化新型反应具有一定的学术价值。
技术实现要素：
本发明提供了一系列以n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(i)作为烷基源(烷化剂)、在无金属参与条件下对含n-h杂环化合物(ii)进行氮烷基化反应的方法，得到氮原子上的氢原子被r1取代的产物(iii)；其反应方程式如下：
其中，r1，r2独立的选自h、甲基或氘代甲基，未取代或卤素取代的c1～c8直链或支链烷基，或者未取代或卤素取代的c3～c10环烷基或者未取代或取代的c3～c5芳环或者芳杂环；r选自h、未取代或卤素取代的c1～c6直链或支链烷基，或者未取代或卤素取代的c3～c5环烷基，或者未取代或取代的c3～c5芳环或者芳杂环；其中，卤素表示氟、氯、溴或碘；x选自价键、氮、氧、硫、碳、双键、单键、羰基。
在本发明的一种实施方式中，所述的n,n-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(i)类化合物，r1，r2独立的选自h、甲基或氘代甲基，未取代或卤素取代的c2～c8直链或支链烷基，或者未取代或卤素取代的c3～c6环烷基或者未取代或取代的c3～c5芳环或者芳杂环。
在本发明的一种实施方式中，所述的n-h杂环化合物(ii)选自咪唑，苯并咪唑，吡唑，苯并吡唑，酰胺类，内酰胺类，吡咯，吲哚，三氮唑，苯并三氮唑，四氮唑，；r为式(ii)的取代基，r选自h、未取代或卤素取代的c1～c6直链或支链烷基，或者未取代或卤素取代的c3～c5环烷基；其中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的一种实施方式中，所述的n,n-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(i)包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，n,n-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛，n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛，n,n-二甲基甲酰胺二正丁基缩醛，n,n-二甲基甲酰胺二环己基缩醛。
在本发明的一种实施方式中，所述的n,n-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(i)包括但不限于如下结构式：
在本发明的一种实施方式中，所述的n-h杂环化合物(ii)包括但不限于如下结构式：
本发明所述“烷基”是指直链或支链饱和烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团可具有1至10个碳原子(例如1至8个碳原子)，包括甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基基团(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如，正己基及其异构体)等。低级烷基基团一般最多有4个碳原子，包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基基团(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一个实施方案中一个烷基基团或两个或多个烷基基团可形成桥连的烷基基团。即其中烷基基团经另一个基团连接(特别显示于环状基团)，通过烷基链桥连形成环，即，形成桥连的稠合环。
本发明所述“环烷基”是指非芳香碳环基团，包括环状烷基、链烯基和炔基基团。环烷基基团可以是单环(例如环己基)或多环(例如，包含稠合、桥连和/或螺环体系)，其中碳原子位于环体系内部或外部。环烷基基团作为整体可具有3至14个环原子(例如，3至8个碳原子用于单环环烷基基团和7至14个碳原子用于多环环烷基基团)。环烷基基团的任何适宜环上位置可与所定义的化学结构共价连接。环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、冰片基、norpinyl、norcaryl、金刚烷基和螺[4.5]癸基，及其同系物、异构体等。
本发明所述通式i化合物，还包括全部药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被有相同原子数的原子替换，但原子质量或质量数与通常见于自然中的原子质量或质量数不同。适于包含在本发明通式i化合物中的同位素包括氢的同位素，例如2h和3h，碳的同位素，例如11c、13c和14c，氮的同位素，例如13n和15n，氧的同位素，例如15o、17o和18o。
本发明提供的含氮氢类化合物的烷基化方法，是向n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(i)的溶液中逐滴加入含n-h杂环化合物(ii)，于0-120℃反应；反应结束后，将产物从反应液中萃取出来。
所述萃取是根据产物与非产物(例如底物)在不同溶剂中的溶解度，分别选择产物的较佳溶剂及非产物的较佳溶剂，使得产物更多地转移到其较佳溶剂中。
在本发明的一种实施方式中，所述萃取是反应结束后，向反应液中加入水和不能与水互溶的有机溶剂，分液，将所得水层进一步用有机溶剂萃取，合并有机层，除去有机层中的有机溶剂得到粗品，将粗品经层析柱纯化。所述能与水互溶的有机溶剂包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、正丁醇等。所述用于萃取的有机溶剂包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、正丁醇等。在本发明的一种实施方式中，所述层析柱是硅胶柱。洗脱剂可以采用一种或多种有机溶剂的混合物。例如石油醚、乙酸乙酯。在本发明的一种实施方式中，除去有机层中的有机溶剂的方法，可以是洗涤、干燥；所述洗涤可以采用金属盐溶液为洗涤剂，例如金属例子的氯盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述干燥可以采用物理干燥剂或化学干燥剂，例如氯化钙、硫酸钙、碳酸钙。
本发明方法反应过程中使用的溶剂为有机溶剂，有机溶剂可以是醚，卤代烃，芳香烃，二甲基砜，酯，杂环芳烃，脂肪烃，酰胺。所述作为溶剂的醚可以是简单醚，环醚，优选环醚、乙醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃。所述作为溶剂的酰胺包括有n,n-二甲基甲酰胺。所述作为溶剂的卤代烃包括但不限于二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和1，2-二氯甲烷。所述作为溶剂的芳香烃包括但不限于苯，甲苯和二甲苯。
本发明方法反应过程中，反应温度为0-120℃，可为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
本发明方法反应过程中，所述式(i)与式(ii)的摩尔比为(1:1)～(10:1)，优选4:1。
本发明方法反应过程中，温度为0-120℃，反应时间并无特别的限定，例如可通过高效液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定适合的反应时间，其通常为0-30h，例如1h、4h、8h、12h。
本发明提供的烷基化方法中，n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物是由dmf作为原料制备而成，经济成本低’n,n-二甲基甲酰胺二烷基缩醛具有弱碱性，遇水会分解为dmf和相应的烷基醇，这种性质使其对烷基化反应有一定的促进作用，且不需含金属离子的碱参与反应，后处理简单。总的来说，具有如下有益效果：
(1)反应高效，收率高，反应后处理简单，操作简便；
(2)反应条件温和，无金属参与；
(3)反应底物官能团容忍性高，底物范围广和容易制备；
(4)反应放大后反应效率仍然高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些实施例的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例11-甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的制备
向3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮(1.7g，11.6mmol)的dmf溶液(10ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.5g，46.3mmol)，于80℃反应2h。加入水(28ml)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水层用乙酸乙酯(15×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离，得1.6g白色固体，相对于3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的得率是91.8％。产品纯度为99.6％(质量分数)，ms(esi)(m/z):161.2(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：7.15(m,1h)，7.08-7.11(m,2h)，6.93(m,1h)，3.42(s,3h)，2.86(t,2h)，2.49(t,2h)。
实施例21-乙基-3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的制备
向3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮(0.3g，2.0mmol)的dmf溶液(4ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(1.0g，8.2mmol)，于80℃反应2h。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分液，水层用乙酸乙酯(10×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离，得白色固体(0.32g，收率89.8％)。产品纯度为99.4％(质量分数)，ms(esi)(m/z):175.1(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：7.15(m,1h)，7.08-7.11(m,2h)，6.93(m,1h)，4.42(m,2h)，2.86(t,2h)，2.49(t,2h)，1.49(t,3h)。
实施例31-异丙基-3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的制备
向3，4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮(0.7g，4.7mmol)的dmf溶液(4ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(3.2g，27.2mmol)，于80℃反应2h。加入水(18ml)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水层用乙酸乙酯(15×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离，得白色固体(0.75g，得率84.2％)。产品纯度为99.5％(质量分数)，ms(esi)(m/z):189.1(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：7.15(m,1h)，7.08-7.11(m,2h)，6.93(m,1h)，3.80(m,1h)，2.86(t,2h)，2.49(t,2h),1.32(d,6h)。
实施例41-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备
向1h-苯并[d]咪唑(50g，420mmol)的dmf溶液(500ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(200g，1690mmol)，于80℃反应2h。经薄层色谱检测反应完全，减压蒸干溶剂得粗品，向粗品中加入石油醚(200ml)于室温下搅拌1h，抽滤得白色固体(0.51g，收率92.3％)。产品纯度为99.8％(质量分数)，ms(esi)(m/z):132.4(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：8.26(s,1h)，7.69(m,1h)，7.64(m,1h)，7.28(m,1h)，7.15(m,1h)，4.22(s,3h)。
实施例51-乙基-1h-苯并[d]咪唑的制备
向1h-苯并[d]咪唑(1.0g，8.4mmol)的dmf溶液(8ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(4.0g，33.9mmol)，于80℃反应2h。加入水(18ml)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水层用乙酸乙酯(15×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离，得白色固体(1.2g，收率为90.8％)。产品纯度为99.6％(质量分数)，ms(esi)(m/z):146.2(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：8.26(s,1h)，7.69(m,1h)，7.64(m,1h)，7.28(m,1h)，7.15(m,1h)，4.12(m,2h),1.30(t,3h)。
实施例61-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑的制备
向1h-苯并[d][1,2,3]三唑(1.2g，10.1mmol)的dmf溶液(8ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.8g，40.3mmol)，于80℃反应2h。加入水(18ml)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水层用乙酸乙酯(15×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：无水甲醇＝20：1)分离，得白色固体(1.1g，收率为87.8％)。产品纯度为99.2％(质量分数)，ms(esi)(m/z):133.0(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：8.00(q,j＝7.2hz,2h)，7.75(d,1h)，7.47(m,1h)，7.36(m,1h)，4.30(s,3h)。
实施例71-甲基-2-苯基-(1h)-咪唑的制备
向2-苯基-(1h)-咪唑(1.5g，10.4mmol)的dmf溶液(8ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.0g，41.7mmol)，于80℃反应2h。加入水(18ml)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水层用乙酸乙酯(15×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：无水甲醇＝40：1)分离，得白色固体(1.53g，收率为93.1％)。产品纯度为99.6％(质量分数)，ms(esi)(m/z):158.1(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：8.28(d,j＝7.2hz,2h)，7.50(m,2h)，7.45(m,1h)，7.13(d,1h)，6.87(d,1h)，3.80(s,3h)。
实施例81-甲基-2-硝基-(1h)-咪唑的制备
向2-硝基-(1h)-咪唑(2.0g，17.7mmol)的dmf溶液(10ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.4g，70.7mmol)，于80℃反应2h。加入水(30ml)和乙酸乙酯(25ml)，分液，水层用乙酸乙酯(25×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：无水甲醇＝30：1)分离，得淡黄色固体(2.1g，93.5％)。产品纯度为99.7％(质量分数)，ms(esi)(m/z):127.1(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：7.62(d,j＝7.2hz,1h)，7.11(d,j＝7.12hz,1h)，3.74(s,3h)。
实施例91-氘代甲基-2-硝基-(1h)-咪唑的制备
向2-硝基-(1h)-咪唑(2.0g，17.7mmol)的dmf溶液(10ml)中逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺二氘代甲基缩醛(8.4g，70.7mmol)，于80℃反应2h。加入水(30ml)和乙酸乙酯(25ml)，分液，水层用乙酸乙酯(25×2ml)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：无水甲醇＝30：1)分离，得淡黄色固体(2.1g，收率为93.5％)。产品纯度为99.5％(质量分数)，ms(esi)(m/z):130.1(m+h)+。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ：7.62(d,j＝7.2hz,1h)，7.11(d,j＝7.12hz,1h)。
本发明方法所适用的底物情况：
表1.n烷基化反应的底物拓展
不同溶剂、反应温度、反应时间对反应得率的影响：
以咪唑为底物，以n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmfdma)1.5equiv，温度为50℃，探索不同溶剂、反应温度、反应时间对反应的影响(表2)。
如表2结果所示，当用正己烷、甲苯等小极性溶剂时，收率偏低，而用1,4-二氧六环、dmf等大极性溶剂时可以顺利地以50-70％收率得到产物。
以dmf作为溶剂继续优化，发现90℃是较为适宜的反应温度，升高温度会使产率下降，而当温度降低至50℃以下时，反应基本上不发生。
当调整n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的当量比为4equiv时甲基化反应非常适合，收率为90％，继续增加n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量对于提高产率没有显著效果。
反应较为适宜的时间为4h，缩短反应时间会降低产率，延长反应时间也并不会提高收率。
表2n甲基化反应的条件优化