本发明属医药
技术领域：
，涉及一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物及其应用。更具体地，可作为rorgt调节剂用于预防、治疗或改善rorgt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术：
：现有技术公开了视黄酸受体相关孤儿受体（retinoicacidrecetor-relatedorphanreceptor，ror）属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。rorgt是rors亚家族主要成员之一，主要分布于胸腺，在免疫系统中的关键细胞中表达。有研究报道rorgt促进t-helper17（th17）细胞分化并产生炎性细胞因子白介素17（il-17）的关键调节因子，而th17细胞和其分泌的il-17在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展中发挥关键作用。2011年，纽约大学的littman教授课题组和scripps研究所的burris教授课题组同时在nature杂志上发表了rorgt小分子抑制剂相关得研究：littman小组从化合物库中筛选出强心剂地高辛（digoxin）并发现其具有rorgt的抑制活性；burris小组报道了首个非甾体类小分子sr1001可作为rorα和rorgt双重抑制剂。同年，anderson癌症中心的dong教授课题组报道了从天然植物中提取的熊果酸也具有选择性抑制rorgt的活性。2014年，日本kochi大学皮肤科的sano课题组在日本研究皮肤科学会（sid）年终会(annualmeetingofthesociety-for-investigative-dermatology)上报道了一个rorgt抑制剂，通过口服给药可减轻小鼠银屑病样皮肤损伤。该研究结果成功地展示了rorgt是治疗银屑病非常有前景的靶点。2015年初，由诺华公司开发的通过特异性阻断il-17治疗银屑病的单克隆抗体cosentyx（secukinumab/ain457）已获fda批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于il-17的药物，说明了通过rorγt抑制剂影响il-17信号通路而治疗炎症以及自身免疫疾病的潜在可能性。目前，il-17在抗炎症方面已经得到认可。除了银屑病，il-17在多种自身免疫疾病中也发挥着重要作用，如类风湿性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮。另外，由于慢性炎症在肿瘤的发生发展有关，人们也在探索il-17在各类肿瘤中的作用。如肝细胞癌患者肿瘤组织中浸润的表达il-17a的细胞数量与患者的生存率成负相关；乳腺癌患者的肿瘤组织中浸润的淋巴细胞表达il-17a促进癌细胞的增殖等，未来il-17家族为肿瘤治疗提供良好的靶点是非常有可能的，因此，rorgt被认为是抗炎、抗肿瘤以及自身免疫疾病药物研发的新靶点，可作为癌症、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化等炎症及自身免疫疾病治疗的新途径。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术的现状，提供一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物。本发明的再一的目的是，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。本发明的另一的目的是，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物的制备方法。本发明的第四个目的是提供一种药物组合物。本发明的第五个目的，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物的在制备药物中的用途。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构通式为：其中：x1为c或n；x2为卤素、nh或o；m任选自0，1；n任选自0，1，2或3；取代基r1选自：h、(c1-c3)烷基、卤基(c1-c3)烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；取代基r2不存在或位于2、3、4、5、6位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基r2选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、取代或未取代的氨基、苯基、取代或未取代的(c1-c6)烷基、取代或未取代的(c1-c6)烷氧基、-conh2、-conhr3、-con(r3)2、-coor3、-cor3、-nhcor3、-nhcoor3基团，其中r3任选自h、(c1-c6)烷基、三氟甲基、苯基；当r2为双或三取代时，取代基可以相同或不同；cy1不存在或任选自：h、ar1、hetar1或(c3-c7)环烷基；以上ar1表示具有6-10个碳原子的单环芳族烃体系或双环芳族烃体系及环芳族烃并饱和环体系，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷氧基、羰基、羧基、氨基、-conh2、-coor4、-cor4、-nhcor4、-nhcoor4、-coh(cf3)2、-sonh2、-soor4、-sor4、-nhsor4、-nhsoor4基团取代；其中r4任选自h、(c1-c6)烷基；以上hetar1表示具有1、2或3个n和/或o和/或s原子的饱和4、5、6、7、8、9或10元杂环，该杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷氧基、羰基、羧基、氨基、-conh2、-coor4、-cor4、-nhcor4、-nhcoor4、-coh(cf3)2、-sonh2、-soor4、-sor4、-nhsor4、-nhsoor4基团取代；其中r4任选自h、(c1-c6)烷基。优选的，所述r1选自甲基。优选的，所述取代基r2位于2、3、4、5、6位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，所述取代基选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、苯基、三氟甲氧基、叔丁基，当r2为双或三取代时，取代基可以相同或不同。优选的，所述x1任选自c或n。优选的，所述x2任选自溴或n。优选的，所述cy1任选自：1-乙酰基哌嗪基、1-(丙酰基)-哌嗪基、1-环丙甲酰基哌嗪基、1-三甲基乙酰基哌嗪基、1-三甲基乙酰基哌嗪基、1-甲磺酰基哌嗪基、1-哌嗪磺酰胺基、1-乙磺酰基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、苯甲酸甲酯基、苯甲酸基、萘基、四氢萘基、3,4-二氢-1(2h)-萘酮基、哌啶基、4-哌啶甲酸甲酯基、4-哌啶甲酸基、4-乙酰胺基哌啶基。更优选的，所述cy1任选自：1-乙酰基哌嗪基、1-甲磺酰基哌嗪基、1-乙磺酰基哌嗪基、吗啉基、苯甲酸甲酯基、3,4-二氢-1(2h)-萘酮基、4-哌啶甲酸甲酯基、苯甲酸基、4-哌啶甲酸基、4-乙酰胺基哌啶基。除非另有说明，本发明所述的(c1-c6)烷氧基是(c1-c6)直链或支链烷氧基，是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。除非另有说明，本发明所述的(c1-c6)烷基是(c1-c6)直链或支链烷基，是指含有1-6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。除非另有说明，本发明所述的(c3-c7)环烷基是指含有3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙并环戊基、环丙并环己基。除非另有说明，术语卤素为卤族元素取代基，包括但不限于氟、氯、溴和/或碘。其中，本发明中的术语“多取代”和“多种”指三种或三种以上，以下出现的也为相同含义。作为最佳的实施方式之一，本发明所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物为如下的具体化合物：6-(4-乙酰基哌嗪)-n-苄基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2-氟-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-氟-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(3-氟-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2,4-二氟-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-氯-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(3-三氟甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(3-氯-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2-三氟甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-三氟甲基-嘧啶)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2-氯-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(3-甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2-氯-6-氟-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-三氟甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(2-甲基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-苯基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-苯乙基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-乙磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-苯丙基基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-丙磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-三氟甲氧基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙酰基哌嗪)-n-(4-氰基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-甲磺酰基哌嗪)-n-苄基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-甲磺酰基哌嗪)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-乙磺酰基哌嗪)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-吗啉-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-氨基-苯甲酸甲酯)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-氨基-苯甲酸)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-氨基-3,4-二氢-1(2h)-萘酮)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-哌啶甲酸甲酯)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-哌啶甲酸)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-哌啶甲酰胺)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-(4-氨基-苯甲酸)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺纳盐6-(4-哌啶甲酸)-n-(4-叔丁基-苄基)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺钠盐6-溴-n-(4-叔丁基-苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺6-溴-n-(4-叔丁基-苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺盐酸盐6-溴-n-(4-叔丁基-苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺马来酸盐。为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐；其中无机盐为：钠盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；其中有机盐为：马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐；其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物制备方法，可通过以下流程合成得到，包括如下步骤：制备中间体b将原料a和氯磺酰异氰酸酯和叔丁醇溶于二氯甲烷，室温搅拌，缩合即得中间体b。制备中间体c将中间体b和r1x（x为cl、br、或i）溶于n，n-二甲基甲酰胺中，回流搅拌，即得中间体c。制备中间体d将中间体c和cy1进行偶联反应或取代反应得中间体d。制备中间体e将中间体d中加入三氟乙酸脱去中间体d的叔丁氧羰基。制备化合物ⅰ将中间体d和不同的卤代物（卤代物f）在溶于n，n-二甲基甲酰胺中，加入k2co3搅拌，即得化合物ⅰ。卤代物f：其中，1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物药学上可接受的盐的制备方法可以按照本领域常规方法进行制备，本发明的化合物通常被原样分离，或者以其药学上可接受的盐形式，例如与无机盐、有机盐或氨基酸盐在常规条件下进行反应而得。为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：一种药物组合物，它包含a）上述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物、和/或上述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物，和b）其药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式的药物制剂，所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：所述的1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、多晶型物或药物组合物在制备药物中的用途，一般适用于抑制rorgt。因此，在一些实施例中，本发明提供一种抑制视黄酸相关的孤儿受体γ(rorγ)，以及预防或治疗rorγ介导的发炎、代谢、自身免疫和其它疾病或病症，其包含投予提供的化合物或组合物。更确切地说，本文所述的化合物和组合物充当rorγ的调节剂。可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括(但不限于)rorγ介导的发炎、代谢、自身免疫和其它疾病或病症，如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、哮喘、红斑狼疮、自身免疫性肝炎或i型和ii型糖尿、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、银屑病性关节炎、特应性皮炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。更进一步，本发明还提供了所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物在制备治疗炎症疾病的药物中的应用。更进一步，本发明还提供了所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的应用。更进一步，本发明还提供了所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物在制备治疗代谢相关疾病的药物中的应用。更进一步，本发明还提供了所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物在制备治疗癌症疾病的药物中的应用。最佳的，本发明还提供了所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类衍生物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物在制备治疗由rorγ介导的银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、哮喘、红斑狼疮、自身免疫性肝炎或i型和ii型糖尿病、克罗恩氏病、乳腺癌、肺癌、结肠癌的药物中的应用。具体实施方式以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商建议的条件。本发明所述化学物中，当任何变量(例如r1、r2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“c1-c6烷基”中“c1-c6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“c1-6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、仲丁基、叔丁基、己基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。本文所用术语“杂芳基”代表环中多达6个原子的稳定的单环或每个环中多达6个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有1-4个选自o、n和s的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：咪唑基、三唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基。对于下列杂芳基的定义，“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的n-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自o、n和s的杂原子的5元或6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、l,4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其n-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可视为未被取代的或取代的。例如，(c1-c4)烷基可被一个、两个或三个选自oh、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基，例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。本发明包括式ⅰ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如naoh稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度与其各自成盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述的碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。本发明所述的组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本发明所述的组合物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。以肠胃外给予本发明组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。本发明组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式i的定义下允许有多取代基的化合物上。以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。实施例16-(4-乙酰基哌嗪)-n-苄基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺（化合物1）的制备步骤1：制备叔丁基((6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2h))磺酰基)氨基甲酸酯（中间体(b)）氯磺酸异氰酸酯(0.75g，5mmol)、叔丁醇(0.37g，5mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冰浴搅拌0.5hr。再向反应液中加入6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.05g,5mmol)和三乙胺(1.5g,15mmol),室温搅拌6hr。待反应结束，加15ml水，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩，柱层析分离(pe:etoac=20:1)，得白色固体1.3g，收率67%。得到中间体(b)；步骤2：制备n-叔丁基-n-甲基-((6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2h))磺酰基)氨基甲酸酯（中间体(c)）将中间体(b)(0.76g，1.84mmol）和碳酸钾(0.51g，3.7mmol）溶于dmf(15ml)，滴加碘甲烷(0.18ml，2.8mmol),110℃回流。tlc检测反应。反应结束后放冷，加35ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩，柱层析分离(pe:etoac=20:1)，得淡黄色固体0.522g，收率66%。得到中间体(c)；步骤3：制备6-(4-乙酰基哌嗪)-n-叔丁氧羰基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺（中间体(d)）中间体(c)(1.82g，4.8mmol)、醋酸钯(52mg,0.24mmol)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(240mg，0.48mmol)，碳酸铯(2.32g，7.2mmol)溶于二氧六环(15ml)，再加入1-乙酰哌嗪(0.92g，7.2mmol)，氮气保护，100℃回流搅拌6hr，反应液呈棕色清液。待反应液降至室温，加入15ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩，柱层析分离(pe：etoac=1:1)，得白色固体1.5g，收率75%。得到中间体(d),1hnmr(400mhz,dmso):δ7.20(d,j=9.0hz,1h),6.81(dd,j=9.0,2.7hz,1h),6.76(s,1h),3.76–3.64(m,2h),3.55(s,4h),3.16(s,3h),3.14–2.96(m,4h),2.71(t,j=6.5hz,2h),2.03(s,5h),1.94–1.79(m,2h),1.26(s,9h)；步骤4：制备6-(4-乙酰基哌嗪)-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺（中间体(e)）中间体(d)(1.5g，3.3mmol)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(3ml，33mmol)，室温搅拌2hr，把反应液慢慢加入碎冰(40g)中，滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌，至ph=8，用乙酸乙酯(30ml×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩，柱层析分离(pe：etoac=1：2)，得黄色固体0.7g，收率60%。得到中间体(e),1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j=9.0hz,1h),6.86–6.52(m,2h),4.37(s,1h),3.68(dd,j=16.8,11.1hz,4h),3.57(s,2h),3.14–2.94(m,4h),2.76(t,j=6.7hz,2h),2.59(d,j=5.4hz,3h),2.08(s,3h),1.98(p,j=6.7hz,3h)；步骤5：制备6-(4-乙酰基哌嗪)-n-苄基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺将中间体(e)(0.1g，0.28mmol)和碳酸钾(0.07g，0.56mmol)溶于dmf(5ml)，滴加苄溴(0.145mg，0.85mmol)室温搅拌。tlc检测反应。反应结束后放冷，加15ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩，柱层析分离(pe:etoac=1：1)，得白色固体0.070g，收率56%。得到化合物1。实施例2-22重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得化合物2-22。具体如下：将2-氟溴苄、4-氟溴苄、3-氟溴苄、4-甲基溴苄、2，4-二氟溴苄、4-氯溴苄、3-三氟甲基溴苄、3-氯溴苄、2-三氟甲基溴苄、2-氯-4-三氟甲基嘧啶、2-氯溴苄、3-甲基溴苄、2-氯-6-氟苄基溴、4-三氟甲基溴苄、2-甲基溴苄、4-叔丁基溴苄、4-苯基溴苄、(2-溴乙基)苯、1-溴-3-苯基丙烷、4-三氟甲氧基溴苄、4-氰基溴苄分别与上述实施例中的中间体(e)和碳酸钾制备而成，分别对应化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22。实施例236-(4-甲磺酰基哌嗪)-n-苄基-n-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2h)-甲磺酰胺的制备重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得化合物23。具体如下：将1-甲磺酰基哌嗪与中间体(c)在醋酸钯、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、碳酸铯的催化下进行偶联，然后脱boc，再加入溴苄，最终制得化合物23。实施例24-32重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得化合物24-32。具体如下：将1-甲磺酰基哌嗪、1-乙磺酰基哌嗪、吗啉、4-氨基苯甲酸甲酯、6-氨基-3,4-二氢-1(2h)-萘酮、4-哌啶甲酸甲酯、n-哌啶-4-甲基-乙酰胺与中间体(c)在醋酸钯、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、碳酸铯的催化下进行偶联，然后脱boc，再加入4-叔丁基溴苄，分别制得化合物24、25、26、27、29、30、32。将化合物27、30在氢氧化钠的甲醇/水溶液中回流水解，分别制得化合物33、34，加酸中和，萃取分别得化合物28、31。实施例35-37重复实施例1，不同点在于：不进行步骤2的甲基化和步骤3的偶联，得化合物35。用盐酸、马来酸分别制得其盐，即化合物36、37。本发明已合成的目标产物的化学结构见表1。核磁氢谱、质谱系统表征了目标产物的化学结构，数据表2所示。表1.目标产物的化学结构化合物r1r2mnx1x2cy11-ch3h01c1-乙酰基哌嗪2-ch32-f01c1-乙酰基哌嗪3-ch34-f01c1-乙酰基哌嗪4-ch33-f01c1-乙酰基哌嗪5-ch34-ch301c1-乙酰基哌嗪6-ch32,4-f01c1-乙酰基哌嗪7-ch34-cl01c1-乙酰基哌嗪8-ch33-cf301c1-乙酰基哌嗪9-ch33-cl01c1-乙酰基哌嗪10-ch32-cf301c1-乙酰基哌嗪11h3-cf300n1-乙酰基哌嗪12-ch32-cl01c1-乙酰基哌嗪13-ch33-ch301c1-乙酰基哌嗪14-ch32-cl-6-f01c1-乙酰基哌嗪15-ch34-cf301c1-乙酰基哌嗪16-ch32-ch301c1-乙酰基哌嗪17-ch34-c(ch3)301c1-乙酰基哌嗪18-ch34-ph01c1-乙酰基哌嗪19-ch3h02c1-乙酰基哌嗪20-ch3h03c1-乙酰基哌嗪21-ch34-ocf301c1-乙酰基哌嗪22-ch34-cn01c1-乙酰基哌嗪23-ch3h01c1-甲磺酰基哌嗪24-ch34-c(ch3)301c1-甲磺酰基哌嗪25-ch34-c(ch3)301c1-乙磺酰基哌嗪26-ch34-c(ch3)301c吗啉27-ch34-c(ch3)311cnh4-苯甲酸甲酯28-ch34-c(ch3)311cnh4-苯甲酸29-ch34-c(ch3)311cnh3,4-二氢-1(2h)-萘酮30-ch34-c(ch3)301c4-哌啶甲酸甲酯、31-ch34-c(ch3)301c4-哌啶甲酸32-ch34-c(ch3)301cn-哌啶-4-甲基-乙酰胺33-ch34-c(ch3)311cnh4-苯甲酸34-ch34-c(ch3)301c4-哌啶甲酸35h4-c(ch3)311cbr36h4-c(ch3)311cbr37h4-c(ch3)311cbr表2.目标化合物的核磁氢谱、质谱数据化合物1hnmr(400mhz,dmso-d6)ms(m/z)17.32(ddd,j=20.4,13.9,7.9hz,6h),6.81(d,j=8.9hz,1h),6.74(s,1h),4.29(s,2h),3.65–3.59(m,6h),3.55(s,4h),3.13–3.01(m,4h),2.76(t,j=6.6hz,3h),2.60(s,4h),2.04(s,6h),1.99–1.89(m,2h).443.0[m+h]+27.45–7.28(m,3h),7.22(dd,j=13.0,6.7hz,2h),6.79(d,j=9.1hz,1h),6.73(s,1h),4.38(s,2h),3.58(t,j=9.3hz,6h),3.10(d,j=4.3hz,2h),3.06–2.96(m,2h),2.76(t,j=6.7hz,2h),2.66(s,3h),2.04(s,3h),1.94(dd,j=12.0,6.1hz,2h)461.0[m+h]+37.36–7.25(m,3h),7.17(t,j=8.7hz,2h),6.79(d,j=9.1hz,1h),6.75–6.68(m,1h),4.27(s,2h),3.58(dd,j=14.8,8.5hz,7h),3.09(s,2h),3.03(s,2h),2.75(t,j=6.5hz,3h),2.59(s,3h),2.03(s,3h),1.97–1.78(m,2h)461.0[m+h]+47.37(dd,j=14.7,7.2hz,1h),7.31(d,j=9.0hz,1h),7.11(t,j=6.7hz,2h),7.02(d,j=10.0hz,1h),6.78(d,j=9.0hz,1h),6.71(s,1h),4.30(s,2h),3.58(d,j=5.0hz,2h),3.53(s,4h),3.08(s,2h),3.01(s,2h),2.73(t,j=5.8hz,2h),2.61(s,3h),2.01(s,3h),1.97–1.79(m,2h)461.0[m+h]+57.31(d,j=9.0hz,1h),7.13(s,4h),6.78(d,j=9.1hz,1h),6.71(s,1h),4.21(s,2h),3.64–3.45(m,6h),3.11–3.04(m,2h),3.04–2.96(m,2h),2.74(t,j=6.6hz,2h),2.55(s,3h),2.26(s,3h),2.01(s,3h),1.95–1.80(m,2h)457.0[m+h]+67.38(dd,j=15.7,8.2hz,1h),7.25(dd,j=17.9,9.4hz,2h),7.08(t,j=8.3hz,1h),6.75(d,j=9.1hz,1h),6.70(s,1h),4.32(s,2h),3.54(s,7h),3.07(s,2h),3.01(s,2h),2.73(t,j=6.5hz,2h),2.62(s,3h),2.01(s,3h),1.94–1.74(m,2h)479.0[m+h]+77.38(d,j=8.2hz,2h),7.28(t,j=8.1hz,3h),6.77(d,j=9.0hz,1h),6.71(s,1h),4.26(s,2h),3.59–3.51(m,6h),3.07(s,2h),3.01(s,2h),2.73(t,j=6.6hz,2h),2.58(s,3h),2.01(s,3h),1.96–1.79(m,2h)477.0[m+h]+87.67(d,j=5.1hz,1h),7.62(s,1h),7.59(d,j=6.0hz,2h),7.33(d,j=9.0hz,1h),6.79(d,j=9.1hz,1h),6.74(s,1h),4.41(s,2h),3.68–3.60(m,2h),3.56(d,j=4.0hz,4h),3.14–3.07(m,2h),3.07–2.97(m,2h),2.76(t,j=6.6hz,2h),2.64(s,3h),2.04(s,3h),1.99–1.87(m,2h)511.0[m+h]+97.43–7.17(m,5h),6.78(dd,j=9.1,2.5hz,2h),6.72(s,0h),4.28(s,1h),3.64–3.56(m,6h),3.53(d,j=4.7hz,2h),3.14–3.04(m,4h),3.04–2.97(m,1h),2.73(t,j=6.7hz,1h),2.60(s,2h),2.01(s,1h),1.92(dd,j=12.0,6.1hz,2h)477.0[m+h]+107.78–7.61(m,2h),7.58–7.44(m,2h),7.30(d,j=9.0hz,1h),6.79(d,j=9.0hz,1h),6.72(s,1h),4.47(s,2h),3.63–3.57(m,2h),3.53(s,4h),3.08(s,2h),3.02(s,2h),2.73(t,j=6.5hz,6h),2.68(s,3h),2.48(s,2h),2.01(s,6h),1.97–1.88(m,2h)510.9[m+h]+119.00(d,j=4.9hz,1h),7.64(d,j=5.0hz,1h),7.20(d,j=9.0hz,1h),6.79(dd,j=9.0,2.5hz,1h),6.70(d,j=2.0hz,1h),3.98–3.87(m,2h),3.57(s,13h),3.53(s,4h),3.13–3.03(m,4h),3.02–2.91(m,2h),2.62(t,j=6.3hz,2h),2.02(s,5h),1.96–1.82(m,2h)499.0[m+h]+127.49–7.41(m,1h),7.41–7.26(m,4h),6.78(dd,j=9.1,2.4hz,1h),6.71(d,j=2.2hz,1h),4.40(s,2h),3.64–3.56(m,7h),3.53(d,j=4.8hz,4h),3.12–3.05(m,4h),3.03–2.95(m,2h),2.73(t,j=6.7hz,5h),2.66(s,3h),2.01(s,3h),1.98–1.78(m,2h)477.0[m+h]+137.32(d,j=9.0hz,1h),7.20(t,j=7.5hz,1h),7.14–6.95(m,2h),6.78(d,j=9.2hz,1h),6.72(s,1h),4.21(s,2h),3.69–3.56(m,2h),3.53(s,4h),3.08(s,2h),3.01(s,2h),2.73(t,j=6.5hz,2h),2.57(s,3h),2.24(s,3h),2.01(s,3h),1.96–1.79(m,2h)457.0[m+h]+147.43(dd,j=14.3,8.1hz,1h),7.36(d,j=8.0hz,1h),7.33–7.20(m,2h),6.81–6.71(m,1h),6.69(s,1h),4.43(s,2h),3.60–3.51(m,7h),3.07(d,j=4.7hz,2h),3.03–2.92(m,2h),2.73(t,j=6.6hz,2h),2.53(s,3h),2.01(s,3h),1.96–1.81(m,2h)494.9[m+h]+157.70(s,2h),7.48(d,j=6.3hz,2h),7.30(d,j=9.0hz,1h),6.78(d,j=8.1hz,1h),6.71(s,1h),4.39(s,2h),3.59(s,4h),3.53(s,6h),3.08(s,4h),3.02(s,2h),2.74(s,2h),2.63(s,3h),2.01(s,3h),1.92(s,2h)511.0[m+h]+167.32(d,j=8.9hz,1h),7.18(d,j=10.3hz,4h),6.78(d,j=8.9hz,1h),6.71(s,0h),4.28(s,1h),3.59(s,9h),3.53(s,1h),3.08(s,1h),3.01(s,1h),2.74(t,j=6.5hz,1h),2.56(s,1h),2.23(s,1h),2.01(s,3h),1.92(s,2h)457.0[m+h]+177.31(t,j=9.2hz,3h),7.15(d,j=8.1hz,2h),6.76(d,j=9.0hz,1h),6.70(s,1h),4.21(s,2h),3.63–3.42(m,6h),3.06(s,4h),3.00(s,2h),2.72(t,j=6.6hz,2h),2.56(s,3h),2.00(s,6h),1.94–1.81(m,2h),1.22(s,9h)499.3[m+h]+187.72–7.58(m,4h),7.46(t,j=7.5hz,2h),7.36(t,j=7.7hz,4h),6.81(d,j=8.9hz,1h),6.74(s,1h),4.35(s,2h),3.70–3.59(m,6h),3.56(d,j=4.0hz,4h),3.07(d,j=25.2hz,4h),2.77(t,j=6.5hz,2h),2.65(s,3h),2.04(s,3h),1.99–1.77(m,2h)519.3[m+h]+197.33–7.19(m,6h),6.76(d,j=9.7hz,1h),6.73(s,1h),3.57(s,6h),3.50(d,j=5.3hz,2h),3.10(s,2h),3.03(s,2h),2.80(d,j=8.0hz,2h),2.77(s,3h),2.74(d,j=6.6hz,2h),2.05(s,3h),1.89(d,j=4.9hz,2h)457.3[m+h]+207.85(d,j=8.0hz,2h),7.49(d,j=8.0hz,2h),7.34(d,j=8.9hz,1h),6.81(d,j=9.0hz,1h),6.75(s,1h),4.43(s,2h),3.66–3.54(m,7h),3.12(s,4h),3.06(s,2h),2.78(t,j=6.5hz,2h),2.67(s,3h),2.06(s,3h),2.00–1.87(m,2h).471.3[m+h]+217.36(dt,j=12.6,8.9hz,5h),6.80(d,j=9.1hz,1h),6.74(s,1h),4.34(s,2h),3.66–3.46(m,6h),3.10(s,2h),3.04(s,2h),2.76(t,j=6.6hz,2h),2.63(s,3h),2.04(s,3h),1.94(dd,j=12.0,6.2hz,2h)527.2[m+h]+227.85(d,j=8.0hz,2h),7.49(d,j=8.0hz,2h),7.34(d,j=8.9hz,1h),6.81(d,j=9.0hz,1h),6.75(s,1h),4.43(s,2h),3.66–3.54(m,7h),3.12(s,4h),3.06(s,2h),2.78(t,j=6.5hz,2h),2.67(s,3h),2.06(s,3h),2.00–1.87(m,2h).468.3[m+h]+237.38–7.18(m,6h),6.79(d,j=9.1hz,1h),6.72(s,1h),4.26(s,2h),3.63–3.51(m,2h),3.18(d,j=9.0hz,8h),2.89(s,3h),2.73(t,j=6.6hz,2h),2.57(s,3h),1.91(dd,j=11.9,6.1hz,2h).479.0[m+h]+247.32(t,j=9.2hz,3h),7.16(d,j=8.2hz,2h),6.79(dd,j=9.1,2.6hz,1h),6.72(d,j=2.3hz,1h),4.22(s,2h),3.62–3.51(m,2h),3.18(dd,j=13.6,5.2hz,8h),2.89(s,3h),2.73(t,j=6.6hz,2h),2.56(s,2h),2.00–1.84(m,2h),1.23(s,9h).535.0[m+h]+257.26(t,j=9.2hz,3h),7.10(d,j=8.2hz,2h),6.73(dd,j=9.1,2.6hz,1h),6.66(d,j=2.3hz,1h),4.16(s,2h),3.58–3.44(m,2h),3.13(d,j=5.1hz,5h),3.10(d,j=5.4hz,4h),2.83(s,3h),2.67(t,j=6.6hz,2h),2.50(s,3h),1.85(dd,j=11.9,6.1hz,2h),1.17(s,9h)549.0[m+h]+267.31(dd,j=11.7,8.7hz,3h),7.15(d,j=8.1hz,2h),6.75(dd,j=9.0,2.4hz,1h),6.67(s,1h),4.20(s,2h),3.74–3.62(m,4h),3.62–3.50(m,2h),3.06–2.95(m,4h),2.72(t,j=6.6hz,2h),2.55(s,3h),2.08–1.71(m,2h),1.22(s,9h)458.0[m+h]+278.72(s,1h),7.80(d,j=8.6hz,2h),7.44(d,j=8.7hz,1h),7.38(d,j=8.0hz,2h),7.21(d,j=8.0hz,2h),7.09–6.94(m,4h),4.29(s,2h),3.79(s,3h),3.67(s,2h),2.80(t,j=6.2hz,2h),2.64(s,3h),1.97(s,2h),1.27(s,9h).522.0[m+h]+288.63(s,0h),7.78(d,j=8.0hz,1h),7.42(d,j=8.7hz,1h),7.36(d,j=7.6hz,2h),7.20(d,j=7.7hz,1h),7.12–6.92(m,2h),4.28(s,1h),3.65(s,1h),3.18(s,0h),2.79(t,j=6.0hz,2h),2.63(s,1h),1.96(s,2h),1.26(s,9h)508.0[m+h]+298.72(s,1h),7.73(d,j=8.6hz,1h),7.44(d,j=8.8hz,1h),7.37(d,j=8.0hz,2h),7.20(d,j=8.0hz,2h),7.08–6.94(m,2h),6.88(d,j=8.8hz,1h),6.81(s,1h),4.28(s,2h),3.72–3.60(m,2h),2.81(d,j=6.5hz,4h),2.63(s,3h),2.47(s,2h),1.96(d,j=5.1hz,4h),1.26(s,9h).532.3[m+h]+307.36(d,j=8.1hz,2h),7.31(d,j=9.0hz,1h),7.18(d,j=8.1hz,2h),6.77(d,j=9.1hz,1h),6.71(s,1h),4.24(s,2h),3.62(s,3h),3.61–3.52(m,4h),2.82–2.64(m,4h),2.59(s,3h),2.48(d,j=14.6hz,1h),1.99–1.82(m,4h),1.67(t,j=10.6hz,2h),1.26(s,9h).514.0[m+h]+3112.27(s,1h),7.36(d,j=8.2hz,2h),7.32(s,1h),7.19(d,j=8.1hz,2h),6.81(s,2h),4.24(s,2h),3.59(dd,j=16.2,10.4hz,4h),2.75(t,j=6.5hz,4h),2.61(d,j=16.0hz,3h),2.39(s,1h),2.00–1.81(m,4h),1.68(s,2h),1.26(s,9h).500.0[m+h]+327.91(d,j=7.7hz,1h),7.45(d,j=8.2hz,2h),7.38(d,j=9.0hz,1h),7.28(d,j=8.2hz,2h),6.86(dd,j=9.1,2.5hz,1h),6.80(s,1h),4.33(s,2h),3.76(d,j=7.2hz,1h),3.68(dd,j=11.1,4.8hz,4h),2.83(d,j=7.1hz,4h),2.68(s,3h),2.06–1.98(m,2h),1.88(s,5h),1.54(dd,j=20.4,11.3hz,3h),1.36(s,9h),1.32(s,3h).513.1[m+h]+338.63(s,1h),7.78(d,j=8.0hz,1h),7.42(d,j=8.7hz,1h),7.36(d,j=7.6hz,2h),7.20(d,j=7.7hz,1h),7.12–6.92(m,2h),4.28(s,1h),3.65(s,1h),3.18(s,0h),2.79(t,j=6.0hz,2h),2.63(s,1h),1.96(s,2h),1.26(s,9h)508.0[m+h]+347.36(d,j=8.2hz,2h),7.32(s,1h),7.19(d,j=8.1hz,2h),6.81(s,2h),4.24(s,2h),3.59(dd,j=16.2,10.4hz,4h),2.75(t,j=6.5hz,4h),2.61(d,j=16.0hz,3h),2.39(s,1h),2.00–1.81(m,4h),1.68(s,2h),1.26(s,9h).500.0[m+h]+357.46–7.24(m,5h),7.19(d,j=8.1hz,2h),4.28(s,2h),3.71–3.61(m,2h),2.79(t,j=6.5hz,2h),1.96–1.75(m,2h),1.27(s,9h).437.2[m+h]+367.48–7.24(m,5h),7.18(d,j=8.1hz,2h),4.30(s,2h),3.73–3.61(m,2h),2.79(t,j=6.5hz,2h),1.99–1.76(m,2h),1.29(s,9h).437.2[m+h]+377.46–7.24(m,5h),7.19(d,j=8.1hz,2h),4.28(s,2h),3.71–3.61(m,2h),2.79(t,j=6.5hz,2h),1.96–1.75(m,2h),1.27(s,9h).437.1[m+h]+实施例33:药理活性：体外活性试验：本发明采用双荧光共振能量转移(fluorescenceresonanceenergytransfer,fret)方法验证本发明化合物的抑制rorgt蛋白活性的能力。将测试化合物溶解在二甲亚砜(dmso)中以制备10.0mm储备溶液并稀释至所需浓度。反应中的dmso最终浓度不超过1％(v/v)。通过在存在或不存在所需浓度的所述化合物的情况下将gst标记rorγ配体结合结构域(lbd)混合于含有25mmhepes、100mmnacl、5mmdtt和0.01％bsa的buffer中，在25℃下温育1小时。将steroidreceptorcoactivator-1(src-1),(676-700),biotinlabeled和mabantigst-tb及streptavidin-d2添加至反应混合物再振摇5分钟后，将反应物再在室温下温育1小时并且在4℃下在spectramaxparadigm酶标仪上读取620、665的信号，根据620/665的tr-fret比率来计算测试化合物的抑制活性。通过使用graphpadprism软件的非线性回归分析，根据化合物浓度抑制曲线来计算ic50值。使用上述测定程序来测试所制备的化合物并且所得结果提供于表3中。测得所述化合物具有小于5μm、优选小于1μm、更优选小于0.1μm的ic50。ic50(μm)值阐述于表1中，其中“a”是指小于0.1μm的ic50值，“b”是指大于0.1μm而小于1μm范围内的ic50值,“c”是指大于1μm而小于5μm范围内的ic50值,“d”是指大于5μm的ic50值，“ｎａ”是指未检测。表3.化合物的fret活性数据化合物ic50化合物ic501b20d2d21c3c22d4b23d5c24b6b25b7c26b8d27b9b28c10d29a11c30na12b31na13b32na14b33na15c 34na16b 35na17b 36na18c 37na19b从表3可知，本发明的化合物对rorγt具有抑制活性，这为开发为高效、新颖、特异性强的rorγt介导的炎症、肿瘤以及自身免疫疾病如癌症、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化等炎症及自身免疫疾病的药物奠定了基础，具有很好的开发价值。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。当前第1页12