本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的合成方法。
背景技术：
[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸是合成顺式双键的重要中间体，目前合成[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的方法主要有三种。
方法一：如式(一)所示，该方法有三步，最后一步是氢化，对设备要求比较特殊，放大有一定危险，且试剂成本包括钯碳都比较昂贵。文献报道的三步总收率大约在50％左右。
方法二：如式(二)所示，该方法有两步，制备气体二氧化碳比较繁琐，制备的二氧化碳或购买的二氧化碳的水分需要重新标定，数据显示，二氧化碳的水分增加，终产物的收率会大打折扣，文献报道的两步总收率大约在40％左右。
方法三：如式(三)所示，该方法虽然只有一步，但是国内猪肝酶购买困难，且试剂昂贵，订货周期非常长，成本非常高。
[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸是合成顺式双键的重要中间体，目前现成的方法是多歩反应，如式(一)和(二)的合成方法，成本普遍较高，操作起来比较困难或对设备有特殊要求，式(三)所示的合成方法虽然只有一步反应，但在国内猪肝酶购买困难，不仅购买周期很长，且试剂非常昂贵。
为了解决以上问题，我们通过实验设计并实践和优化了本发明。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的合成方法，该方法简便易行。
为实现上述目标，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯溶解于有机溶剂中，降温至-50℃至-80℃，滴加碱的四氢呋喃/水的混合溶液，搅拌反应，反应完成后得到[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸。
进一步地，反应温度为-60℃至-78℃
进一步地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯和碱的摩尔比为1:0.8-1:1。
优选地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯和碱的摩尔比为1:0.9。
进一步地，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或丙酮。
优选地，有机溶剂为四氢呋喃或丙酮。
进一步地，有机溶剂的用量与[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的质量比为25:1至50:1。
优选地，有机溶剂的用量与[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的质量比为40:1至45:1。
进一步地，惰性气体为氩气、氮气或氦气。
更进一步地，碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
再进一步地，滴加碱的四氢呋喃/水的混合溶液的时间为3-10小时。
优选地，滴加碱的四氢呋喃/水的混合溶液的时间为8-10小时。
进一步地，四氢呋喃/水的混合溶液的体积比为四氢呋喃：水＝1:1-3:1。
优选地，四氢呋喃/水的混合溶液的体积比为四氢呋喃：水＝1:1。
进一步地，搅拌反应的时间为10-24小时。
优选地，搅拌反应的时间为18-24小时。
进一步地，反应完成后，通过酸化、萃取和柱纯化得到[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸。
进一步地，萃取有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
优选地，萃取有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明通过简便易行的方法合成[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸，不需要多歩反应，也不需要用猪肝酶在缓冲溶液中水解，猪肝酶在国内很难购买到，因而更容易操作，可实现产业化意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(6.22g,0.01mol)溶解于四氢呋喃(50倍)中，降温至-80℃，缓慢滴加碳酸氢钠(0.67g,0.08mol，大约3小时滴完)的四氢呋喃/水(1:1)，滴加完毕后，在该温度下继续反应10小时，反应完成后，调酸，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除有机溶剂后，柱纯化得白色固体[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸(1.52g)。
实施例2
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(6.22g,0.01mol)溶解于乙醇(25倍)中，降温至-50℃，缓慢滴加碳酸氢钾(0.9g,0.9mol，大约10小时滴完)的四氢呋喃/水(2:1)，滴加完毕后，在该温度下继续反应24小时，反应完成后，调酸，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除有机溶剂后，柱纯化得白色固体[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸(1.17g)。
实施例3
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(6.22g,0.01mol)溶解于甲基叔丁基醚(45倍)中，降温至-75℃，缓慢滴加碳酸氢钠(0.84g,1.0mol，大约8小时滴完)的四氢呋喃/水(3:1)，滴加完毕后，在该温度下继续反应18小时，反应完成后，调酸，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除有机溶剂后，柱纯化得白色固体[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸(1.38g)。
实施例4
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(6.22g,0.01mol)溶解于丙酮(40倍)中，降温至-75℃，缓慢滴加碳酸氢钠(0.77g,0.9mol，大约8小时滴完)的四氢呋喃/水(1:1)，滴加完毕后，在该温度下继续反应18小时，反应完成后，调酸，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除有机溶剂后，柱纯化得白色固体[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸(1.91g)。
实施例5
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(6.22g,0.01mol)溶解于四氢呋喃(40倍)中，降温至-75℃，缓慢滴加碳酸氢钠(0.77g,0.9mol，大约8小时滴完)的四氢呋喃/水(1:1)，滴加完毕后，在该温度下继续反应18小时，反应完成后，调酸，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除有机溶剂后，柱纯化得白色固体[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸(2.32g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。