本发明涉及硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹(hydroxychloroquinesulfate)，其化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，cas号为747-36-40。硫酸羟氯喹由winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国fda于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在风湿领域的临床应用越来越广泛，20世纪90年代以后，90％以上风湿病的临床治疗均选用硫酸羟氯喹，其结构如下：
硫酸羟氯喹是一种潜力巨大，并且有益于人类疾病控制和治疗的药物，且目前还没有硫酸羟氯喹晶型的报道。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是针对现有技术中硫酸羟氯喹的稳定性差的问题提供了一种硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法。本发明首次公开了一种硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法，并使用xrpd、dsc以及ir的手段进行表征。本发明的硫酸羟氯喹晶型a改善了硫酸羟氯喹的化学稳定性，制备方法简单，易于工业化生产，同时还能够为更多硫酸羟氯喹剂型开发提供研究基础。本发明的制备方法中使用质量分数为40～60％的硫酸水溶液，安全性和可操作性增加，有效地降低了因使用浓硫酸所产生的放热风险。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹晶型a，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：16.9°、17.1°、17.5°、19.9°、21.3°、23.5°、23.9°、和26.7°。
较佳地，所述的硫酸羟氯喹晶型a的xrpd图谱如图1所示。
此外，本发明所述的硫酸羟氯喹晶型a，可以用kbr压片测得的红外吸收图谱表征，具有如图2所示的红外吸收图谱，其在以下位置处有特征峰：3424、3214、2972、1613、1553、1458、1366、1342、1215、1111、824、620和605cm-1。
本发明所述的硫酸羟氯喹晶型a的差示扫描热图谱(dsc)如图2所示，其在246℃存在吸热峰。
本发明还提供了一种所述的硫酸羟氯喹晶型a的制备方法，其包括如下步骤：将羟氯喹、有机溶剂和质量分数为40～60％的硫酸水溶液混合，析晶，得到硫酸羟氯喹晶型a即可。
较佳地，所述的硫酸羟氯喹晶型a的制备方法的包括如下步骤：将羟氯喹与有机溶剂混合，滴加质量分数为40～60％的硫酸水溶液至浑浊，析晶，得到硫酸羟氯喹晶型a。
更佳地，所述的硫酸羟氯喹晶型a的制备方法包括如下步骤：将羟氯喹与有机溶剂混合，滴加质量分数为40～60％的硫酸水溶液至浑浊，先在35℃～55℃保温，再降温至15℃以下，保温，析晶，得到硫酸羟氯喹晶型a。
所述的羟氯喹与有机溶剂的混合的温度可为本领域进行此类操作的常规温度，只要不影响羟氯喹变质即可，优选0℃～35℃。
所述的质量分数为40～60％的硫酸水溶液的滴加温度可为本领域进行此类操作的常规温度，优选为10-35℃。
所述的35℃～55℃保温时间优选5h-36h，例如，5h。
所述的15℃以下的保温时间优选0.5h-2h，例如，1h。
所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯和/或无水乙醇。当所述的有机溶剂为乙酸乙酯和无水乙醇的混合溶剂时，所述的无水乙醇与乙酸乙酯的质量比优选为4:1～5:1。
所述的有机溶剂的用量一般能使羟氯喹完全溶解形成均一溶液。较佳地，所述的羟氯喹与有机溶剂的重量比为1:3～1:8。
所述质量分数为40～60％的硫酸水溶液的用量可根据实际需求进行选择，通常能够足以使羟氯喹溶液浑浊，优选羟氯喹与质量分数为40～60％的硫酸水溶液中的硫酸摩尔比为1:0.85～1:1.1。
所述的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，优选过滤，干燥。
所述的干燥可为本领域的常规干燥，优选为真空干燥。所述的真空干燥的温度优选为50-80℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中：术语“xrpd”是指粉末x-射线衍射；
术语“ir”是指红外光谱法；
术语“dsc”是指差示扫描量热法；
术语“hplc”是指高效液相色谱法；
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：使用简单可行的制备方法，制备得到了化学稳定性较高的硫酸羟氯喹晶型a，该晶型稳定性好，易于工业化生产，质量稳定可靠。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的硫酸羟氯喹晶型a的x-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例2制得的硫酸羟氯喹晶型a的dsc图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，如无特别注明，所述的纯度均为hplc纯度。
本发明所涉及的粉末x-衍射测试仪器型号为brukerd8advance；测试条件：voltage,current为40kv,40ma，stand-endposition为0-40°2θ，increment为0.02°2θ，timeperstep为0.5s，检测环境：26℃，湿度44％rh。
本发明所涉及的差示扫描量热仪型号为tadscq2000；测试方法：equlibrateat20℃，rampat10.0℃/minto250.0℃，n2流为40ml/min，铝盘，加盖。检测环境：25℃，湿度55％rh。
本发明的纯度检测方法：hplc色谱柱db-624，30m×0.53mm×3.0μm；检测器fid；载气n2；柱流速2.0ml/min；氢气30ml/min；空气300ml/min；进样口温度200℃；检测器温度250℃；分流比5:1；进样量1ml；gc循环时间42min；柱温35℃保持15min，以5℃/min升至60℃保持5min，再以30℃/min升至220℃保持5min。
流动相a水-乙腈-正磷酸(90:10:0.2)，流动相b水-乙腈-正磷酸(20:80:0.1))。
实施例1羟氯喹的合成
将100g4,7-二氯喹啉和130g5-(n-乙基-n-2-羟乙基胺)-2-戊胺，加入反应器中，通入氩气保护，升温70℃使4,7-二氯喹啉溶清，升温115℃反应10分钟，升温137℃反应10小时，反应完毕后降温(80℃以下)，用氢氧化钠溶液(质量浓度为6％)调ph>12，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品157g，收率为92.5％。向全量羟氯喹粗品中加入200g丙酮与250g乙酸甲酯加热65℃溶清，历经4h缓慢降温至10℃，过滤，滤饼用丙酮和乙酸甲酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，60℃干燥4h，得羟氯喹干品，收率89.1％。
实施例2-19硫酸羟氯喹晶型a的制备
将实施例1得到的羟氯喹溶于有机溶剂中，滴加质量分数为40～60％的硫酸水溶液至浑浊，滴加完毕后，升温至35℃～55℃，保温析晶，后降温15℃以下保温1h，过滤，50℃干燥，得硫酸羟氯喹晶型a。
其中，实施例2制备的硫酸羟氯喹晶型a具有如图1所示的x-射线粉末衍射光谱，具有在2θ＝16.9°、17.1°、17.5°、19.9°、21.3°、23.5°、23.9°、和26.7°的特征峰；其dsc图谱如图2所示，在246℃存在吸热峰。
表1实施例2-19的具体条件
上述表格中，保温温度和保温时间中的保温指的是在35℃～55℃下的保温；无水乙醇和乙酸乙酯的比例是质量比。
对比实施例1
将实施例1得到的羟氯喹50g加入到400g无水乙醇和35g纯化水中，25℃下，滴加浓硫酸至浑浊，滴加完毕后，升温55℃，保温5小时，后降温15℃以下保温1h，过滤，50℃干燥，得硫酸羟氯喹。
表2对比实施例1的具体条件
以上得到的产品，为了研究其稳定性，对其化学稳定性进行了研究，采用面积归一化法对总的杂质含量进行了测定，具体数据如表3和表4所示：
表3在光照条件下总杂的含量变化
表4在60℃温度下总杂的含量变化
从表3和表4可以看出，制备得到的硫酸羟氯喹晶型a稳定性较好，在光照和60℃条件下，总杂基本处于同一水平(在误差允许范围内)，对比实施例得到的硫酸羟氯喹，总杂略有上升。