阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法与流程

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法。

背景技术：

基因毒性杂质(或遗传毒性杂质，genotoxicimpurity，gti)是指化合物本身直接或间接损伤细胞dna，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质(potentialgenotoxicimpurity，pgi)从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质。

基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被fda强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如ich、fda、ema等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。

目前阿奇霉素重排合成工艺，大部分都用到了对甲基苯磺酰氯物料，在europeanpharmacopoela9.3中，规定了与之相关的三个已知杂质(杂质g、杂质h、杂质q)检测限度的标准。化合物ⅰ(丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯)也是阿奇霉素重排工艺中发现的与对甲基苯磺酰氯相关的杂质。经检索目前无合成该杂质的方法，因此合成该杂质并确定其结构、研究其形成机理，对阿奇霉素工艺优化和质量提升有重要意义。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题，本发明提出了一种阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法。

本发明技术方案：

一种阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法，所述杂质为丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯，结构如下：

按照以下路线进行合成：

主要包含以下两个步骤：

4)盐酸羟胺加入丙酮中，加入试剂1，控温搅拌反应；

5)加试剂2，继续控温反应，搅拌下加水析晶，抽滤，干燥得丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯粗品；

6)精制：将丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯粗品中加入溶剂3重结晶得到纯度大于99.5％的产物。

优选地，所述步骤1)试剂1为碳酸氢钠，所述步骤2)试剂2为对甲基苯磺酰氯。

进一步优选地，所述步骤1)试剂1用量为盐酸羟胺(ⅱ)质量的2～4倍(w/w)，所述步骤2)试剂2用量为盐酸羟胺(ⅱ)质量的0.5-1倍(w/w)。

优选地，所述步骤1)反应温度为0～10℃，反应时间为0.8-1.5h。

优选地，所述步骤2)反应温度为0～10℃，反应时间为2-4h。

优选地，所述步骤3)精制溶剂3为60％丙酮水溶液，用量为粗品质量的8-10倍(v/w)。

本发明有益效果如下：

1、提供了一种合成丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的方法，通过对其性质的研究，有利于对该杂质定性和定量控制，提高阿奇霉素原料药的质量。该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。

2、以碳酸氢钠作为肟化反应体系ph调节试剂，其用量为盐酸羟胺质量的2～4倍(w/w)，反应效率高，粗品质量收率可达90％以上。反应后处理简单，只需加一定量的水进行搅拌析晶，粗品质量能在95％以上。

3、精制以60％丙酮水溶液为溶剂，用量为粗品质量的10倍体积(v/w)，精制收率在90％以上，精制纯度99.5％以上，纯度能够达到杂质标准品要求。

4、本合成方法中，肟化、酯化控温反应要求在0～10℃，温度控制范围比较广，有利于工业化的实施。

5、本合成方法中，选用单一溶剂丙酮作为反应和精制溶剂，在工业化生产中，有利于丙酮的回收再利用，大大降低了生产成本。

附图说明

图1丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的hplc图谱；

图2丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的ir图谱；

图3丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的¹h-nmr图谱；

图4丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的¹³c-nmr图谱；

图5丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的¹h-¹hcosy图谱。

具体实施方式

实施例1丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的合成

将盐酸羟胺20g(化合物ⅱ，0.29mol)，丙酮200ml(2.7mol)，控温10℃，加入碳酸氢钠80g(0.95mol)，搅拌反应0.8h后，加入对甲基苯磺酰氯20g(0.10mol)，继续控温10℃，反应4h，加入400ml水搅拌析出大量固体，抽滤，35℃减压干燥4h，得白色固体18.4g(0.08mol)，收率92.0％。

将丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯粗品10g加入到单口瓶中，加入60％丙酮水溶液100ml，0～10℃搅拌1h，抽滤，烘干，得白色固体9.1g，收率91.0％，纯度99.7％。

实施例2丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的合成

将盐酸羟胺20g(化合物ⅱ，0.29mol)，丙酮200ml(2.7mol)，控温0℃，加入碳酸氢钠40g(0.48mol)，搅拌反应1.5h后，加入对甲基苯磺酰氯15g(0.078mol)，继续控温0℃，反应2h，加入400ml水搅拌析出大量固体，抽滤，35℃减压干燥4，得白色固体13.7g(0.06mol)，收率91.5％。

将丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯粗品10g加入到单口瓶中，加入60％丙酮水溶液80ml，0～10℃搅拌1h，抽滤，烘干，得白色固体9.3g，收率93.0％，纯度99.5％。

实施例3,丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯的合成

将盐酸羟胺20g(化合物ⅱ，0.29mol)，丙酮200ml(2.7mol)，控温5℃，加入碳酸氢钠60g(0.71mol)，搅拌反应1h后，加入对甲基苯磺酰氯20g(0.10mol)，继续控温5℃，反应3h，加入400ml水搅拌析出大量固体，抽滤，35℃减压干燥4h，得白色固体18.64g(0.08mol)，收率93.2％。

将丙酮肟-o-p-甲基磺酸酯粗品10g加入到单口瓶中，加入60％丙酮水溶液100ml，0～10℃搅拌1h，抽滤，烘干，得白色固体9.3g，收率93.0％，纯度99.8％。

上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。