本发明涉及农用化学品及其制备技术领域，具体涉及一种有机磷基团取代的阿维菌素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿维菌素(avermectin，简称avm)是一种低毒、高效、高选择、绿色、环保型和生物源的杀虫剂，它完全解决了传统农药存在的高毒、抗性和对环境产生影响的问题。
目前市售阿维菌素农药是以b1a为主要杀虫成分(avermectinb1a+b1b，其中b1a不低于90％、b1b不超过5％)，以b1a的含量来标定。围绕阿维菌素b1的衍生物的研究已经取得了很大进展，近千种阿维菌素衍生物己合成出来，商品化的有甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、埃咱利诺菌素、艾玛菌素、道拉菌素和弥拜霉素等。阿维菌素b2作为另一重要组分，对线虫有很强的触杀活性，是一种杀线虫的农用药。但由于稳定性不足，活性偏低等缺陷，阿维菌素b2作为阿维菌素的一大组分，被大量闲置，且现有的文献和专利中对阿维菌素b2衍生物的合成和应用的探索都很少见报道，随着阿维菌素产量的扩大，对于b2组分的探索和应用变得日益重要。
现如今，围绕阿维菌素衍生物的研究已经取得了很大进展，例如：美国merck公司对avmb1的c22与c23之间的双键采用wilkinson催化，在均相体系中加氢处理后得到伊维菌素；在avmb1的4"位引进甲胺基可得4″-甲胺基-4″-脱氧阿维菌素苯甲酸盐；利用突变生物合成法在阿维菌素的c25位连接了环己烷基得到道拉菌素；中国专利申请201310063563.0中公开了阿维菌素b2a/b2b氨基衍生物以及4〞位烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素b2a/2b衍生物，其扩大了阿维菌素b2的利用范围，其未对阿维菌素的杀虫效果进行关注；中国专利申请201410721599.8中公开了一种含有阿维菌素的病毒杀虫悬浮剂，其中所述的阿维菌素和病毒按其发明的配比进行复配，在一定程度上加快了杀虫速度，更加快了杀虫效果，其仅仅针对的是多种常规农林害虫小菜蛾、松毛虫、菜青虫，而未关注对靶标水稻二化螟、柑橘红蜘蛛、稻飞虱等害虫的杀虫效果。
同时，随着近几年阿维菌素及其下游产品的普及和推广，其抗药性也越来越明显，再加上阿维菌素本身热降解及光降解非常严重，持效期短，相比于化学农药其优势越来越小。
针对上述问题，本领域技术人员致力于公开一种杀虫效果强、活性高、杀虫效果持效期长的阿维菌素衍生物及其制备方法，同时以期达到其具有杀虫范围广的效果，本发明由此产生。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种杀虫效果强、活性高、杀虫效果持久期长的阿维菌素衍生物及其制备方法，本发明的另一个目的在于以阿维菌素为母体合成一系列有机磷基团取代的阿维菌素衍生物，从而扩大阿维菌素的利用范围，同时以达到该阿维菌素衍生物对靶标水稻二化螟、柑橘红蜘蛛、稻飞虱等害虫具有很强的杀虫效果的目的。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种有机磷基团取代的阿维菌素衍生物，其特征在于：所述的阿维菌素衍生物具有如式(ⅰ)所示的化学结构通式；
其中：
r1为甲基或乙基；x-y为ch＝ch、ch2-ch(oh)；
r2为氧原子或硫原子；
r3和r4可相同或不同，为c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c3-c6的环烷基、c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氧基、c1-c8烷硫基、卤代c1-c8烷硫基、c2-c8烯基、卤代c2-c8烯基、c2-c8炔基、卤代c2-c8炔基、c3-c8烯氧基、卤代c3-c8烯氧基、c3-c8炔氧基、卤代c3-c8炔氧基、c1-c8烷基羰基氧基、c1-c8烷基羰基氨基、c1-c8烷基磺酰基氧基、c1-c8烷氧基羰基氨基、oc(＝o)nr6r7、未取代的或被1-5个独立选自以下基团进一步取代的芳基或杂芳基：卤素、硝基、氰基、c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c3-c6的环烷基、c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氧基、c1-c8烷硫基、卤代c1-c8烷硫基、c2-c8烯基、卤代c2-c8烯基、c2-c8炔基、卤代c2-c8炔基、c3-c8烯氧基、卤代c3-c8烯氧基、c3-c8炔氧基、卤代c3-c8炔氧基、c1-c8烷基羰基氧基、c1-c8烷基羰基氨基、c1-c8烷基磺酰基氧基、c1-c8烷氧基羰基、c1-c8烷氧基羰基氨基、oc(＝o)nr6r7；
r5为氢、羟基、-nr6r7；
r6、r7可相同或不同地选自氢、羟基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、卤代c1-c6烷基或c3-c6环烷基；
r8为羟基保护基。
所述有机磷基团取代的阿维菌素衍生物可用于多种植物害虫的防治，尤其适用于靶标水稻二化螟、柑橘红蜘蛛、稻飞虱；所述有机磷基团取代的阿维菌素衍生物对害虫的防治效果优于阿维菌素b1a/b1b和阿维菌素b2a/b2b。
上述有机磷基团取代的阿维菌素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下四类反应方式：
(1)60℃～100℃的温度条件下，在惰性溶剂中，将起始原料化合物(ⅱ)与含有机磷试剂在碱性催化剂存在的条件下进行反应得到具有式(ⅲ)所示的化合物；
(2)80℃～100℃的温度条件下，在惰性溶剂中，将起始原料化合物(ⅱ)、胺化试剂、含有机磷试剂三者在胺化催化剂存在的条件下进行反应得到具有式(ⅳ)所示的化合物；
(3)100℃～120℃的温度条件下，在惰性溶剂中，将起始原料化合物(ⅱ)与含有机磷试剂在胺化试剂、胺化催化剂、碱性催化剂存在的条件下进行反应得到具有式(ⅴ)所示的化合物；
(4)-20℃～5℃的温度条件下，在惰性溶剂中，将式(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅴ)所示的化合物与脱保护催化剂反应得到式(i)所示的化合物。
所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、醋酸仲丁酯、甲醇和乙醇中的一种或几种，其用量为化合物(ii)重量的1.0～5.3倍。
所述的胺化试剂选自三乙醇胺、七甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、甲胺的甲醇溶液、四乙烯五胺和乙二胺中的一种或几种，其用量为化合物(ii)摩尔量的1.0～2倍。
所述的含有机磷试剂选自亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二苄酯、亚磷酸二苯酯和亚磷酸二丁酯中的任意一种，其用量为化合物(ii)摩尔量的1.0～2倍。
所述的碱性催化剂选自三乙胺、三丁胺、乙基二异丙胺和四甲基乙撑二胺中的一种或几种，其用量为化合物(ii)摩尔量的0.5～1.0倍。
所述的胺化催化剂选自三氟醋酸锌、醋酸锌、氯化锌、三氯乙基铝、三乙基铝、钛酸四丁酯和钛酸四乙酯中的一种或几种，其用量为化合物(ii)摩尔量的0.5～5％。
所述的脱保护催化剂选自醋酸钯、氯化钯和三苯基膦氯化钯中的一种或几种，其用量为化合物(ii)摩尔量的0.01～0.1％。
本发明的有益效果为：本发明提供的阿维菌素衍生物具有杀虫效果强、活性高、杀虫效果持久期长的技术效果，本发明同时还提供了一种阿维菌素衍生物的制备方法，其以阿维菌素为母体合成一系列有机磷基团取代的阿维菌素衍生物，从而扩大了阿维菌素的利用范围，同时该阿维菌素衍生物可用于多种植物害虫的防治，尤其适用于鳞翅目害虫、螨类害虫、蚜虫，其对靶标水稻二化螟、靶标螨类害虫、稻飞虱等害虫具有很强的杀虫效果；本发明中公开的有机磷基团取代的阿维菌素衍生物针对靶标水稻二化螟、柑橘红蜘蛛、稻飞虱等害虫的活性要明显优于阿维菌素b1a/b1b，也明显优于阿维菌素b2a/b2b，增加了杀虫谱，提高了活性。
具体实施方案
以下对本发明优选实施例进行说明，此处所描述的优选实例仅用于说明本发明，并不限制本发明。
实施例1化合物1，4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a/b1b的制备
将5g5-烯丙氧羰基-4"-羰基阿维菌素b1a/b1b(含量>90％)溶于20g醋酸仲丁酯中，依次加入4.9g七甲基二硅氮烷、2.8g亚磷酸二乙酯和1.1g三氟醋酸锌，于50℃条件下保温同时搅拌，反应2h，然后降温至-10℃，加入8g甲醇、0.55g硼氢化钠和0.003g三苯基膦氯化钯，反应0.5h，再加入7.6％磷酸溶液调节ph值至2，再用10％氢氧化钠溶液调节ph值至7，静置、分层，用无水硫酸钠将有机层干燥后减压除去溶剂，柱层析提纯后即可得浅黄色固体，即得化合物1，4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a/b1b，其含量>90％。
其氢谱为：1hnmr(cdcl3)δppm:5.95(m,1h),5.85(m,1h),5.80(m,1h),5.68(m,2h),5.55(dd,j＝0.8,2.6,lh),5.52(d,j＝3.0,1h),5.40(m,lh),4.88(d,j＝3.2,1h),4.86(brd,j＝13.0,2h),4.70(brd,j＝13.0,2h),4.50(s,lh),4.33(brq,j＝6.7,lh),4.20-3.95(m,4h),3.98(d,j＝6.2,lh),3.84(brs,lh),3.78(m,1h),3.67(m,1h),3.60(dq,j＝11.1,6.2,2h),3.57(ddd,j＝11.5,5.0,3.8,lh),3.54(s,3h),3.51(dd,j＝9.9,1.3,lh),3.50(s,3h),3.49(8,3h),3.40(m,lh),3.30(brs,1h),3.18(dd,j＝9.1,8.7,lh),2.75(brd,j＝3.8,lh),2.41-2.15(m,2h),2.05-1.90(m,2h),1.90(brs,3h),1.80(m,lh),1.65-1.51(m,6h),1.50(brs,2h),1.47(d,j＝6.7,3h),1.30(m,6h),1.27(d,j＝6.2,3h),1.19(d,j＝7.0,3h),1.15(d,j＝7.6,3h),0.99-0.88(m,9h),0.80(m,1h).
lc-ms[m+h]+：1022.56。4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a的lc-ms[m+h]+计算值为：1022.56。
产品中含有少量4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1b，其lc-ms[m+h]+值为：1008.54。
实施例2化合物1，4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b2a/b2b的制备
将5g5-烯丙氧羰基-4"-羰基阿维菌素b2a/b2b(含量>90％)溶于20g醋酸仲丁酯中，依次加入5g七甲基二硅氮烷，3g亚磷酸二乙酯和1.2g三氟醋酸锌，于50℃温度下保温同时搅拌，反应2h，降温至-10℃，再加入8g甲醇、0.6g硼氢化钠和0.003g三苯基膦氯化钯，反应0.5h；加入7.6％磷酸溶液调节ph值至2，再用10％氢氧化钠溶液调节ph值至7，静置、分层，用无水硫酸钠将有机层干燥后减压除去溶剂，柱层析提纯可得浅黄色固体，即得化合物1，4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b2a/b2b，其含量>90％。
其氢谱为：1hnmr(cdcl3)δppm:5.95(m,1h),5.91(m,1h),5.85(m,1h),5.45(dd,j＝0.8,2.6,lh),5.42(d,j＝3.0,1h),5.30(m,lh),4.78(d,j＝3.2,1h),4.66(brd,j＝13.0,2h),4.60(brd,j＝13.0,2h),4.10(s,lh),4.03(brq,j＝6.7,lh),4.00-3.90(m,4h),3.88(d,j＝6.2,lh),3.84(brs,lh),3.78(m,1h),3.67(m,1h),3.60(dq,j＝11.1,6.2,2h),3.57(ddd,j＝11.5,5.0,3.8,lh),3.54(s,3h),3.52(m,lh),3.51(dd,j＝9.9,1.3,lh),3.50(s,3h),3.48(8,3h),3.38(m,lh),3.36(q,j＝2.0,lh),3.21(brs,1h),3.13(dd,j＝9.1,8.7,lh),2.71(brd,j＝3.8,lh),2.31-2.25(m,2h),2.05-1.90(m,2h),1.89(brs,3h),1.78(m,lh),1.72(d,j＝4.1,2h),1.65-1.46(m,6h),1.42(brs,2h),1.40(d,j＝6.7,3h),1.29(m,6h),1.23(d,j＝6.2,3h),1.16(d,j＝7.0,3h),1.10(d,j＝7.6,3h),0.96-0.91(m,9h),0.89(m,1h).
lc-ms[m+h]+：1040.56。4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b2a的lc-ms[m+h]+计算值为：1040.56。
产品中含有少量4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b2b，其lc-ms[m+h]+值为：1026.55。
实施例3化合物2，4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2a/b2b的制备
将5g5-烯丙氧羰基-4"-羰基阿维菌素b2a/b2b(含量>90％)溶于20g二氯甲烷中，依次加入0.7g亚磷酸二乙酯和0.5g三乙胺，于50℃温度下保温2h，降温至-10℃，再加入8g甲醇、0.6g硼氢化钠，0.003g三苯基膦氯化钯反应0.5h，然后加入7.6％磷酸溶液调节ph值至2，再用10％氢氧化钠溶液调ph值至7，静置、分层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析提纯可得浅黄色固体，即得化合物2，4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2a/b2b，其含量>90％。
其氢谱为：1hnmr(cdcl3)δppm:5.84-5.95(m,3h),5.55(dd,j＝0.8,2.6,lh),5.47(d,j＝3.0,1h),5.40(m,lh),4.70(d,j＝3.2,1h),4.79(brd,j＝13.0,2h),4.66(brd,j＝13.0,2h),4.30(s,lh),4.23(brq,j＝6.7,lh),4.10-3.90(m,4h),3.98(d,j＝6.2,lh),3.88(brs,lh),3.81(m,1h),3.74(m,1h),3.70(s,1h),3.69(dq,j＝11.1,6.2,2h),3.67(ddd,j＝11.5,5.0,3.8,lh),3.54(s,3h),3.52(m,lh),3.51(dd,j＝9.9,1.3,lh),3.50(s,3h),3.58(m,lh),3.46(q,j＝2.0,lh),3.33(dd,j＝9.1,8.7,lh),2.91(brd,j＝3.8,lh),2.51-2.55(m,2h),2.25-1.99(m,2h),1.89(brs,3h),1.78(m,lh),1.76(d,j＝4.1,2h),1.65-1.46(m,6h),1.42(brs,2h),1.40(d,j＝6.7,3h),1.29(m,6h),1.27(d,j＝6.2,3h),1.20(d,j＝7.0,3h),1.15(d,j＝7.6,3h),0.99-0.90(m,9h),0.83(m,1h).
lc-ms[m+h]+：1027.53。4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2a的lc-ms[m+h]+计算值为：1027.53。
产品中含有少量4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2b，其lc-ms[m+h]+值为：1013.51。
实施例4化合物3，5-羟氨亚基-4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a/b1b的制备
将5g化合物5-羟氨亚基-4"-羰基阿维菌素b2a/b2b(含量>90％)溶于20g醋酸仲丁酯中，加入5g七甲基二硅氮烷、3.3g亚磷酸二苯酯和0.1g三氯乙基铝，于50℃的条件下保温2h，加入7.6％磷酸溶液调节ph至2，再用10％氢氧化钠溶液调ph至7，静置、分层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析提得固体，即化合物3，5-羟氨亚基-4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a/b1b，其含量>90％。
lc-ms[m+h]+：1035.55。5-羟氨亚基-4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1a的lc-ms[m+h]+计算值为：1035.55。
产品中含有少量5-羟氨亚基-4"-磷酸二乙酯基甲胺基阿维菌素b1b，其lc-ms[m+h]+值为：1021.53。
实施例5化合物4，4"-磷酸二异丙酯基羟基基阿维菌素b2a/b2b的制备。
将5g5-烯丙氧羰基-4"-羰基阿维菌素b2a/b2b(含量>90％)溶于20g二氯甲烷中，加入0.7g亚磷酸二异丙酯，0.5g四甲基乙撑二胺，于50℃条件下保温2h，降温至-10℃，再加入8g甲醇、0.6g硼氢化钠和0.003g三苯基膦氯化钯，反应0.5h，加入7.6％磷酸溶液调节ph至2，再用10％氢氧化钠溶液调节ph至7，静置、分层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析提纯得浅黄色固体，即化合物4，4"-磷酸二异丙酯基羟基基阿维菌素b2a/b2b，其含量>90％。
lc-ms[m+h]+：1055.56。4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2a的lc-ms[m+h]+计算值为：1055.56。
产品中含有少量4"-磷酸二乙酯基羟基阿维菌素b2b，其lc-ms[m+h]+值为：1041.55。
对比例1一种中国专利申请201310063563.0中公开的制备方法制得的阿维菌素衍生物
对比例2一种中国专利申请201410721599.8中公开的制备方法制得的阿维菌素衍生物
对比例3一种阿维菌素b1a/b1b
对比例4一种阿维菌素b2a/b2b
药效试验
(1)所有样品经水稀释后喷雾使用，对象害虫为水稻二化螟时，有效成分用量为200克/公顷，药效对比情况如下表1：
大田试验发现本发明实施例1-5制得的阿维菌素衍生物对靶标水稻二化螟的杀虫效果要优于对比例1-4，优于阿维菌素b1a/b1b，也明显优于阿维菌素b2a/b2b，说明本发明制得的有机磷基团取代的阿维菌素衍生物对靶标水稻二化螟具有良好的杀虫效果。
(2)所有样品经水稀释后喷雾使用，对象害虫为稻飞虱时，有效成分用量为80克/公顷，药效对比情况如下表1：
大田试验发现本发明实施例1-5制得的阿维菌素衍生物对稻飞虱防治效果要优于对比例1-4，优于阿维菌素b1a/b1b，也明显优于阿维菌素b2a/b2b，说明本发明制得的有机磷基团取代的阿维菌素衍生物对稻飞虱具有良好的杀虫效果。
(3)所有样品经水稀释后喷雾使用，对象害虫为柑橘红蜘蛛时，有效成分用量为10克/公顷，药效对比情况如下表1：
大田试验发现本发明实施例1-5制得的阿维菌素衍生物对柑橘红蜘蛛的杀虫效果要优于对比例1-4，优于阿维菌素b1a/b1b，也明显优于阿维菌素b2a/b2b，实施例1-5制得的有机磷基团取代的阿维菌素衍生物在药效后14天时，害虫死亡率均高达75％以上，明显优于对比例1-4，说明本发明制得的有机磷基团取代的阿维菌素衍生物对柑橘红蜘蛛具有良好的杀虫效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。