盐酸奥达特罗晶型B及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸奥达特罗新的晶型及其制备方法。
背景技术：
盐酸奥达特罗，系统命名为：6-羟基-8-{(1r)-1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮盐酸盐(6-hydroxy-8-{(1r)-1-hydroxy-2-{[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]amino}ethyl}-4h-[1,4]-benzoxazin-3-one,,hydrochloride),分子式:c21h27cln2o5，分子量:386.44，cas登记号:868049-49-4，结构式如1所示盐酸奥达特罗是一种长效β2受体激动剂，适用于慢性阻塞性肺病(copd)患者。公开号cn101817800a(公开日2010年9月1日)的中国发明专利申请说明书中记载了未区分对映体的6-羟基-8-{1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮及其制备方法和用途。公开号cn102827097a(公开日2012年12月19日)的中国发明专利申请说明书披露了结构式1所示的纯对映异构体，同时披露了如下的制备方法：“将5.25克(17.7毫摩尔)6-苄氧基-8-(r)-环氧乙烷基-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺与21毫升异丙醇混合，并在密闭反应容器内在微波辐射下于135℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉，并将残余物进行色谱处理(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇梯度)。将如此得到的产物进一步通过由二乙醚/二异丙醚混合物再结晶纯化”，得到6-苄氧基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。然后“将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸。该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥，”即得到6-羟基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-盐酸盐(盐酸奥达特罗)。但是发明人发现按照上述方法，盐酸奥达特罗在抽滤时极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品，给后续的质控和制剂工作造成了很大的困难。众所周知，同一种药物，不同晶型之间溶解度、稳定性、流动性、可压缩性、生物利用度等各方面的理化性质都可能存在很大差异，从而影响药物的疗效。因此，需要开发具有优越的生理化学特性的盐酸奥达特罗的新晶型，从而有利于制剂加工和临床应用。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的盐酸奥达特罗的晶型，盐酸奥达特罗的晶型b。该晶型不易吸潮，稳定性显著提高，便于产品的质量控制；而且制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制。为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：一种结构式1所示的盐酸奥达特罗的晶型b，其中使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱在6.40°±0.2°、9.57°±0.2°、12.85°±0.2°、12.97°±0.2°、13.07°±0.2°、18.58°±0.2°、19.21°±0.2°、19.54°±0.2°、21.79°±0.2°、24.18°±0.2°、26.31°±0.2°和35.90°±0.2°处有特征吸收峰。优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型b使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱在6.40°±0.2°、9.57°±0.2°、12.85°±0.2°、12.97°±0.2°、13.07°±0.2°、13.29°±0.2°、18.58°±0.2°、19.21°±0.2°、19.54°±0.2°、19.88°±0.2°、20.79°±0.2°、21.79°±0.2°、24.18°±0.2°、25.76°±0.2°、26.31°±0.2°、27.59°±0.2°、28.40°±0.2°、28.84°±0.2°、29.17°±0.2°、30.14°±0.2°、31.44°±0.2°、33.86°±0.2°和35.90°±0.2°处有特征吸收峰。优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型b使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱与图1基本一致。本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型b的制备方法，包括如下步骤：i.将盐酸奥达特罗粗品和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，升温，使溶清，保温继续搅拌；ii.降低温度，加入晶种，搅拌，析晶，过滤，干燥，即得。优选的，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、dmf、nmp、dmso、甲苯、正丙醇中的一种或一种以上。更优选的，所述有机溶剂为异丙醇或异丙醇-甲醇；其中异丙醇和甲醇的体积比为：异丙醇：甲醇＝7:1～15:1；更优选的，异丙醇：甲醇＝10:1。优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂＝1g:8ml～1g:15ml；更优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂＝1g:11ml。优选的，所述步骤i中，升温至50～55℃，溶清后保温搅拌20min～1h，优选0.5h。优选的，所述步骤ii中，降温至25～30℃，加入晶种后在25～30℃下搅拌1h～3h，优选2h。上述制备方法中，所述晶种通过如下步骤制备：i.将盐酸奥达特罗粗品和异丙醇投入反应容器中，搅拌，升温至50-55℃，使溶清，保温继续搅拌半小时；其中所述盐酸奥达特罗和异丙醇的重量体积比为：盐酸奥达特罗粗品：异丙醇＝1g:8ml～1g:15ml；ii.降低温度至25～30℃，保温30min～1h，优选0.5h；iii.再次升温至50～55℃，保温搅拌0.5h～3h，优选1h；iv.再次降温至25～30℃，保温搅拌1h～3h，优选2h，过滤，干燥，即得。上述盐酸奥达特罗粗品可以按照下面的实施例1的步骤1～3所述的方法制备得到。本发明第三个目的在于提供一种药物组合物，包括上述的盐酸奥达特罗的晶型b或上述的制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型b，和药学上可以接受的辅料。优选的，所述药物组合物为吸入气雾剂、吸入粉雾剂或吸入溶液。此外，本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型b、上述制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型b、或上述药物组合物在制备治疗copd药物中的用途。本发明所述盐酸奥达特罗晶型b不易吸潮，稳定性较现有技术显著提高，从而有利于产品的质量控制以及后续的制剂加工。此外，本发明制备的奥达特罗晶型b在水中的溶解度与原研晶型相比显著提高，可改善其生物利用度从而大幅度提高药效。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。附图说明下面结合附图，对本发明作进一步的说明。图1为实施例1制备的盐酸奥达特罗晶型b的x衍射图谱。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂、原料、仪器购买情况如下：6-苄氧基-8-((r)-2-氯-1-羟基-乙基-4h-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮，cas869478-11-5，纯度98％和2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺盐酸盐cas56490-93-8，纯度99％，均采购自上海有吉医药科技有限公司。核磁共振仪：brukeravanceiiihd500；质谱仪：ltqorbitrapelite；液相色谱仪：agilent1260。在下述实施例及对比例中，hplc检测均按照如下方法进行：色谱柱：watersxbridge5μm(4.6*250mm)；流动相：a:0.1％庚烷磺酸钠(ph3.2)水溶液和b:乙腈，梯度洗脱程序如表1所示：表1hplc梯度洗脱程序time(min)a％b％073273692723495143356555326855.17327607327流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：220nm；进样体积：10μl；稀释液：乙腈。在下述实施例和对比例中，x射线衍射的检测条件为：仪器型号：brukerd8advance测试条件：x-射线源：cu-k工作电流：40ma工作电压：40kv检测器：psd初始角度：4°(2-θ)结束角度：40°(2-θ)增量：0.05°/step扫描速度：1sec/step实施例1盐酸奥达特罗晶型b的制备1)6-苄氧基-8-(r)-环氧乙烷基-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备将100.6g(0.3mol)6-苄氧基-8-((r)-2-氯-1-羟基-乙基-4h-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮和2ldmf加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温，降至0℃，加入400ml2n氢氧化钠水溶液，0～5℃保温反应四小时，将该反应液倒入至冰水中，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得86g类白色固体控。收率96％，纯度hplc：96.5％.2)6-苄氧基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备将步骤1)制备得到的52.5g(0.178mol)6-苄氧基-8-(r)-环氧乙烷基-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，63g(0.351mol)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺和500ml异丙醇加入至反应瓶中，回流反应24小时，降至20～30℃，然后加入30g(0.3mol)浓盐酸，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用500ml无水甲醇打浆得60g类白色固体，收率：66.2％，纯度95.8％3)盐酸奥达特罗粗品的制备将步骤2)制备得到的60g(0.117mol)6-苄氧基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，600ml甲醇和8g10％钯碳加入至反应瓶中，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤除去催化剂，滤液50℃真空蒸干溶剂得49.1g白色泡状固体，收率：99.27％，纯度：95.3％。4)盐酸奥达特罗晶种的制备将步骤3)制备得到的1g盐酸奥达特罗粗品和9ml异丙醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时；降温至30℃，有固体析出，得到混悬液，保温半小时；然后再升温至50～55℃，保温搅拌1小时，然后再降温至25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得0.8g类白色固体，收率：80％，纯度：99.8％。晶体x射线粉末衍射数据与表2所示一致。5)盐酸奥达特罗晶型b的制备将5g步骤2)制备得到的盐酸奥达特罗粗品和45ml异丙醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.5g类白色固体，收率：90％，纯度：99.8％。1hnmr(dmso-d6)：δppm1.19(d，6h)，2.90(m，3h)，3.14(m，1h)，3.74(s，3h)，4.60(m，2h)，5.15(m，1h)，6.10(d，1h)，6.37(d，1h)，6.58(d，1h)，6.90(d，2h)，7.15(d，2h)，8.58(m，1h)，8.89(m，1h)，9.33(s，1h)，10.65(s，1h).ms(esi)387m/z(m-hcl+h)+。本实施例得到的盐酸奥达特罗晶型b的x射线衍射图谱如图1所示，具体结果见表2。表2盐酸奥达特罗晶型b的x射线粉末衍射数据按照《中国药典》(2005版)二部附录xixj药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型b的引湿性，结果引湿性增重0.18％。室温下测定，晶体b在水中的溶解度为1000mg/10ml。实施例2盐酸奥达特罗晶型b的制备将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，50ml异丙醇和5ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入实施例1制备的晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.6g类白色固体，收率：92％，纯度：99.7％。采用brukerd8advancex射线衍射仪，本实施例的产物得到与图1基本一致的x射线衍射图谱(图谱略)。按照《中国药典》(2005版)二部附录xixj药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型b的引湿性，结果引湿性增重0.33％。室温下测定，晶体b在水中的溶解度为1000mg/10ml。实施例3盐酸奥达特罗晶型b的制备将4.3g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，60ml异丙醇和4ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得3.8g类白色固体，收率：88％，纯度：99.3％。采用brukerd8advancex射线衍射仪，本实施例的产物得到与图1基本一致的x射线衍射图谱(图谱略)。按照《中国药典》(2005版)二部附录xixj药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型b的引湿性，结果引湿性增重0.25％。室温下测定，晶体b在水中的溶解度为1000mg/10ml。实施例4盐酸奥达特罗晶型b的制备将8g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，56ml异丙醇和8ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得7g类白色固体，收率：87％，纯度：99.4％。采用brukerd8advancex射线衍射仪，本实施例的产物得到与图1基本一致的x射线衍射图谱(图谱略)。按照《中国药典》(2005版)二部附录xixj药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型b的引湿性，结果引湿性增重0.33％。室温下测定，晶体b在水中的溶解度为1000mg/10ml。实施例5盐酸奥达特罗晶型b的制备将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，55ml乙酸乙酯加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.5g类白色固体，收率：90％，纯度：99.4％。采用brukerd8advancex射线衍射仪，本实施例的产物得到与图1基本一致的x射线衍射图谱(图谱略)。按照《中国药典》(2005版)二部附录xixj药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型b的引湿性，结果引湿性增重0.22％。室温下测定，晶体b在水中的溶解度为1000mg/10ml。对比例1盐酸奥达特罗的制备按照公开号cn102827097的中国发明专利申请记载的方法(实施例1)制备盐酸奥达特罗，步骤如下所示：将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(r)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸，该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥。但是在抽滤时，发现盐酸奥达特罗极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品。对比例2盐酸奥达特罗的制备按照公开号cn101208316a的中国发明专利申请实施例1记载的方法制备盐酸奥达特罗。产率63-70％，纯度：98.5％。制备得到的盐酸奥达特罗的晶型使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱在11.91°±0.2°、15.19°±0.2°、16.88°±0.2°、17.34°±0.2°、19.04°±0.2°、19.71°±0.2°、21.02°±0.2°、21.35°±0.2°、22.15°±0.2°、23.21°±0.2°、28.41°±0.2°、29.79°±0.2°和30.71°±0.2°处有特征吸收峰。该晶体室温下在水中的溶解度为900mg/10ml。按照现有技术制备得到的盐酸奥达特罗，晶型与本发明的不同，在水中的溶解度也不及本发明的晶型b。总之，本发明提供了一种盐酸奥达特罗的新晶型，该晶型不易吸潮，稳定性和在水中的溶解度显著提高，便于产品的质量控制、后续的制剂加工，同时可提高药效。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。当前第1页12