本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种合成氨噻肟酸的新工艺。
背景技术：
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，白色或微黄色结晶粉末，或针状结晶，主要用于合成头孢菌素类抗生素制剂，是头孢噻肟钠、头孢三嗪、头孢塔齐定等的侧链。这种抗生素制剂是国外二十世纪七十年代发展起来的抗菌力很强的新型抗菌素药物，目前该类抗生素的世界销售额仍然占整个抗生素药物的35％以上。氨噻肟酸作为合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，且毒性较低、疗效持久，其疗效比青霉素高数十倍，此类药物目前在国际、国内市场上都比较畅销。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢噻肟、头孢地秦、头孢噻肟唑、噻二唑头孢菌素、头孢克肟、头孢三嗪、氨噻磺唑头孢菌素、头孢噻林、哒嗪头孢菌素和头孢匹罗等，而且还有许多新品种正在不断得到开发应用。头孢菌素的在医药行业的广泛应用，给我国氨噻肟酸中间体等医药类行业带来巨大的商机。
传统的氨噻肟酸的合成工艺，按原料和合成工艺的区别可分为：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、氯乙酰乙酸酯法；其中乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、环合、水解、精制等步骤制备；使用传统工艺生产氨噻肟酸消耗三乙3.5t，该工艺的生产安全系数相对较低，还浪费原料，生产成本高、产品质量不能满足现有的市场需求；生产技术很难得到推广，很难适应现在的市场竞争力。
专利201010149423.1中公开了一种氨噻肟酸的合成方法，肟化反应使用冰醋酸作为酸化试剂，成本较高；氯化步骤使用三光气作为氯化剂，三光气容易分解成为剧毒光气，危险性较大，而且三光气需要事先配制成为溶液形式进行滴加，步骤繁琐；环合使用醋酸钠作为缓冲盐，含醋酸盐废水在后续的处理过程中发粘，处理成本较大。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种合成氨噻肟酸的新工艺，具有合成方法简单、易于实现、成本低、产生废水量小、后期废水处理的负担小及有利于实现工业化的优点。
本发明所述的合成氨噻肟酸的新工艺，包括以下步骤：
(1)将乙酸乙酰乙酯和亚硝酸钠加入到水中，滴加硫酸，滴加完毕后保温，用氯仿萃取，收集有机相；
(2)将碳酸钠和步骤(1)得到的有机相加入到水中，在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，进行烃化反应，反应完毕后保温，再次用氯仿萃取，收集有机相；
(3)将步骤(2)得到的有机相进行干燥脱水处理，加入氯化催化剂及助剂，通入氯气进行氯化反应，反应结束后，保温，蒸馏得到氯化物；其中，所述助剂为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；
(4)将硫脲加入到甲醇水溶液中，在相转移催化剂以及表面活性剂的作用下，匀速分批滴加氯化物，并加入碳酸钠，控制反应的ph＝4.5-5.5，滴加完毕，保温，得到氨噻肟酸甲酯；
(5)将氨噻肟酸甲酯投入到水中，滴加30％的液碱，加入活性炭脱色、调酸，得到氨噻肟酸粗品；
(6)将氨噻肟酸粗品采用甲醇回流精制，得氨噻肟酸。
其中：
步骤(1)中，控制温度在10-20℃滴加硫酸。
步骤(2)中，烃化反应的温度为13-20℃。
步骤(2)中，相转移催化剂为聚醚链状聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(tbab)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵中的一种或几种；相转移催化剂的用量为步骤(1)得到的有机相质量的0.76-0.78％。
步骤(3)中，氯化催化剂是浓硫酸和甲醇的混合物，浓硫酸与甲醇的重量比例为1-1.5:8，氯化催化剂重量为步骤(2)得到的有机相重量的1-5.5％。
步骤(4)中，甲醇水溶液中，甲醇与水的质量比为13：1，滴加温度在20-30℃。
步骤(4)中，相转移催化剂为聚醚链状聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(tbab)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵中的一种或几种，相转移催化剂的重量为滴加氯化物重量的0.5-1.4％。
步骤(4)中，表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。
步骤(4)中，碳酸钠采用固体加料机加入，控制温度在22-28℃下反应。
步骤(5)中，将氨噻肟酸甲酯投入到3倍质量的水中，并滴加0.8倍质量的30％的液碱，待溶清后，加入活性炭脱色，先用盐酸调ph＝7，脱色完毕后，经过调酸到ph＝2.5-3.0，得氨噻肟酸粗品。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的合成氨噻肟酸的新工艺，具体包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度10-20℃，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，控制温度13-20℃，再在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)向步骤(2)得到的有机相进行脱水处理，同时在催化剂及助剂的作用下，通入氯气进行氯化，蒸馏后得氯化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，加入相转移催化剂和助剂，向其中滴加步骤(3)得到的氯化物，以碳酸钠粉末缓冲盐，控制温度22-28℃下反应，反应完毕后保温在32-36℃，时长2h，调节ph到4.5-5.5，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水中，待温度升至50℃开始滴加液碱，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调ph到3，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
所述的环合母液为甲醇水溶液。
本发明所涉及的利用相转移催化剂以及氯气选择性相对较弱的的影响下生产氨噻肟酸的方法正好弥补现有传统工艺的不足。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明合成方法成本低，三废产生量相对较低，后期三废处理的负担较小，有利于工业化生产。
2、本发明合成方法工艺简单、易于操作，与溴素工艺相比设备要求更低，总反应质量收率达到95.8％以上，纯度99.7％以上。
3、本发明肟化反应采用硫酸作为酸化试剂，成本较低。
4、本发明采用氯气作为氯化剂，成本低廉，可以直接通入到甲基化物中，简单方便，易于操作，同时克服了氯化反应选择性差、收率低、引发难的缺点。
5、本发明环合过程采用了相转移催化剂和表面活性剂，提高了氯化物的选择性，控制油状物质产生的同时，提升了收率。
6、本发明环合过程使用碳酸钠作为缓冲盐，成本低廉，后期容易过程粘度低，处理容易。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
实施例1
(1)于1000ml三口烧瓶中加入依次加入348g水、50g亚硝酸钠、88g乙酸乙酰乙酯，控制温度18℃，滴加98％的浓硫酸38.5g，用时1.2h，保温1h后，对其进行分层，对水相用氯仿进行萃取，将有机相进行合并，共得到有机相263g；
(2)对步骤(1)得到的废水进行调碱，使其ph＝7，用25g氢氧化钠，加入50g碳酸钠和上步中得到的有机相，加入四丁基氯化铵2.0g，控制温度15-18℃，滴加硫酸二甲酯120g，90min滴加完毕，温度不变保温反应60min，升温至48-50℃保温60min，用氯仿萃取，收集有机相330g；
(3)将步骤(2)得到的有机相，加入22.8g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.5g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入3g浓硫酸和15g甲醇的混合物，亚硫酸钠1.0g，开始通入氯气，通气84g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂，得氯化物145g；
(4)将硫脲50g加入到140g甲醇和水的混合液中，加入1.0g亚硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵1.5g，开始滴加碳酸钠粉末30g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度22-28℃，继续反应2.5h，调节ph到5，析出氨噻肟酸甲酯；其中，碳酸钠采用固体加料机加入；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到300g水中，升温至55℃后开始滴加0.8倍质量的30％的液碱，溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液先用盐酸调ph＝7，脱色完毕后，用盐酸调ph到3，得氨噻肟酸粗品；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到2倍体积的甲醇中先低温搅2h，再高温回流4h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.3％，纯度99.7％。
实施例2
(1)于1000ml三口烧瓶中加入依次加入348g水、50g亚硝酸钠、88g乙酸乙酰乙酯，控制温度20℃，滴加98％的浓硫酸38.5g，用时1.2h，保温1h后，对其进行分层，对水相用氯仿进行萃取，将有机相进行合并，共得到有机相260g；
(2)对步骤(1)得到的废水进行调碱，使其ph＝7，用25g氢氧化钠，加入50g碳酸钠和上步中得到的有机相，加入四丁基溴化铵2.0g，控制温度15-18℃，滴加硫酸二甲酯120g，90min滴加完毕，温度不变保温反应60min，升温至48-50℃保温60min，用氯仿萃取，收集有机相328g；
(3)将步骤(2)得到的有机相，经过脱水后，加入23.3g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.7g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，加入1g硫酸和6g甲醇的混合物，加入亚硫酸钠0.5g，开始通入氯气，通气82g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂后，得到氯化物149g；
(4)将硫脲50g加入到140g甲醇和水的混合液中，加入1g亚硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵1.5g，开始滴加碳酸钠粉末30g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度22-28℃，继续反应2.5h，调节ph到5，析出氨噻肟酸甲酯；其中，碳酸钠采用固体加料机加入；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到300g水中，升温至54℃后开始滴加0.8倍质量的30％的液碱，溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液先用盐酸调ph＝7，脱色完毕后，用盐酸调ph到3，得氨噻肟酸粗品；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到3.2倍体积的甲醇中先低温搅2h，再高温回流4h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率95.8％，纯度99.75％。
实施例3
(1)于1000ml三口烧瓶中加入依次加入348g水、50g亚硝酸钠、88g乙酸乙酰乙酯，控制温度18℃，滴加98％的浓硫酸38.5g，用时1.2h，保温1h后，对其进行分层，对水相用氯仿进行萃取，将有机相进行合并，共得到有机相258g；
(2)对步骤(1)得到的废水进行调碱，使其ph＝7，用25g氢氧化钠，加入50g碳酸钠和上步中得到的有机相，加入苄基三甲基氯化铵2.0g，控制温度15-18℃，滴加硫酸二甲酯118g，90min滴加完毕，温度不变保温反应60min，升温至48-50℃保温60min，用氯仿萃取，收集有机相332g；
(3)将得到的有机相，经过脱水后，加入23g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.5g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入1.0g浓硫酸和8.0g甲醇的混合物，加入亚硫酸氢钠0.5g，开始通入氯气，通气80g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂后得到氯化物151g；
(4)将硫脲50g加入到140g甲醇和水的混合液中，加入1g亚硫酸钠，十六烷基三甲基氯化铵2.0g，开始滴加碳酸钠粉末40g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度22-28℃，继续反应2.5h，调节ph到5，析出氨噻肟酸甲酯；其中，碳酸钠采用固体加料机加入；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水中，升温至52℃后开始滴加0.8倍质量的30％的液碱，溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液先用盐酸调ph＝7，脱色完毕后，用盐酸调ph到2.6，得氨噻肟酸粗品；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到2.95倍体积的甲醇中先低温搅2h，再高温回流4h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.0％，纯度99.7％。