一种4＇，5＇－双三氟甲基－3，3＇－吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，更具体地，涉及一种4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法。

背景技术：

螺环氧吲哚骨架广泛存在于许多天然产物和生物活性相关化合物中。在各种螺环核心中，噁唑烷基螺环氧吲哚同样具有许多重要的生物学、药学性质。此外，3，3′-吡咯烷基螺环吲哚类化合物已被证明具有很好的生物活性，如抗肿瘤，抗菌活性。然而，与构建3，2’-吡咯烷基螺环氧吲哚对映选择性合成的大量报道相比，3，3′-吡咯烷基螺环吲哚的催化对映选择性合成相当少。

近几年，氟扫描作为常规方法已经广泛应用于先导药物的开发。而将氟或含氟基团引入生物活性分子中可以带来一系列积极效果。由于强的吸电子能力，高的电负性和小的氟原子，引入三氟甲基常常导致分子的性质的显著变化。因此开发将氟掺入有机化合物的可用方法是药物化学的高度期望，然而通常与单氟化方法相比，选择性引入三氟甲基进入所需位置的方法仍然受到诸多限制。

鉴于cf3的引入和螺环氧化吲哚骨架的重大意义，目前已构建的含三氟甲基的螺环吲哚骨架包括：螺[吡咯-3，2′-氧化吲哚]化合物、螺[吡咯烷-3，3′-氧代吲哚]化合物、3，3′-吡咯烷基二螺氧吲哚化合物这三种母核结构，且均只实现单三氟甲基的手性构建，而含手性双三氟甲基的吲哚螺环化合物的合成并无报道，尤其是含双三氟甲基的3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备迄今并无报道。

因此开发一种高效合成4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的方法具有重要的实际意义。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种高效合成4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法。

本发明提供一种4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法，所述制备方法为将3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2-((2，2，2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯获得。所述制备方法的反应通式为：

所述3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物的结构式为其中，r¹为氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或苯基；

r²为氢、烷基、烷氧基、苯基、酯基、酰基或磺酰基；

所述r¹中任意一个或者多个氢独立地被g¹取代；

g¹选自-oh、-nh2、-no2、卤基、卤代烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c6芳基；

所述r²中任意一个或者多个氢独立地被g²取代；

g²选自-oh、-nh2、-no2、卤基、卤代烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c6芳基；

所述2-((2，2，2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物结构为其中r³为氢、烷基、苯基，r⁴的定义与r³相同；

所述r³中任意一个或者多个氢独立地被g³取代；

g³选自-oh、-nh2、-no2、卤基、卤代烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c6芳基；

所述催化剂为双功能有机小分子型催化剂、布朗斯特碱或路易斯碱型催化剂。

优选地，r¹选自氢、c1-c8烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或取代苯基；r²选自氢、c1-c8烷基、烷氧基、取代苯基、酯基、酰基或磺酰基；r³选自氢、c1-c8烷基、苄基或取代苯基；

所述r¹中任意一个或者多个氢独立地被g¹取代；

g¹选自-oh、-nh2、-no2、卤基、c1-6烷基或c6芳基；

所述r²中任意一个或者多个氢独立地被g²取代；

g²选自-oh、-nh2、-no2、卤基、c1-6烷基或c6芳基；

所述r³中任意一个或者多个氢独立地被g³取代；

g³选自-oh、-nh2、-no2、卤基、c1-6烷基或c6芳基；

优选地，r¹选自氢、c1-c8烷基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、苯基、苄基、n，n-二甲基氨基中的一种；

r²选自氢、c1-c8烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、氨甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基中的一种；

r³选自氢、c1-c8烷基、取代苯基、苄基中的一种。

优选地所述催化剂选自三乙胺、三甲胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、金鸡纳碱衍生的双功能有机小分子催化剂其结构式如i-xii、松香衍生的双功能有机小分子催化剂xiii-xv、其它类型的双功能有机小分子催化剂xvi-xviii中的一种或几种；上述双功能有机小分子催化剂结构是如下所示：

其中双功能有机小分子催化剂可获得手性4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物，普通布朗斯特碱或者路易斯碱可获得非手性4’，5’-双三氟甲基-3，3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物。

优选地，所述反应的反应温度为-78℃-50℃。

优选地，所述3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2-((2，2，2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂的反应摩尔比为(1-20)∶(1-20)∶1。

优选地，所述溶剂选择二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、间三甲苯中的一种或几种。

优选地，所述提纯为采用柱层析(h60硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到最终产物。

优选地，所述反应的反应时间为0.1-72h。

本发明具有如下效果：

本发明提供的制备方法原料简单廉价，催化剂绿色环保，反应条件温和，操作简便，工艺路线简单，产物分离纯化简单，目标产物产率高，立体选择性优异，反应放大简便。

具体实施方式

本发明将通过下面的实施例加以说明，但是不对本发明做任何形式的限定。如无特别说明，本发明所用试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

若无特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。

实施例1：(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基2′，2′-二乙基-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-呲咯烷]-1，2′，2′-三羧酸结构式如下：

(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基2′，2′-二乙基2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-呲咯烷]-1，2′，2′-三羧酸的手性制备方法：

在-60℃条件下取(e)-2-氧代-3-(2，2，2-三氟亚乙基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯31.3mg(0.1mmol)，2-((2，2，2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯38.3mg(0.15mmol)和催化剂xvi4.1mg(10mol％)混合后，取溶液chcl3(1.0ml)加入到反应体系进行反应。反应1.5h后将溶液减压浓缩，残余物进行过柱纯化(h60硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到所需白色固体产物(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基2′，2′-二乙基-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-呲咯烷]-1，2′，2′-三羧酸(56.2mg，收率99％，＞20∶1dr和94％ee)。

高效液相分析(hplc)：(手性柱chiralcelib-h，异丙醇/正己烷＝5/95，0.8ml/min，紫外吸收254nm。)tminor＝6.1min，tmajor＝6.9min，对映选择性达到94％。

核磁分析：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.94-7.87(m，1h)，7.43-7.36(m，1h)，7.18-7.10(m，2h)，4.52-4.41(m，2h)，4.36-4.26(m，2h)，3.86-3.74(m，2h)，3.54-3.44(m，1h)，1.62(s，9h)，1.34(t，j＝7.2hz，3h)，0.80(t，j＝7.2hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ169.94，167.52，167.01，148.67，140.40，130.45，124.65，124.48(q，j＝280.2hz)，123.92，123.79(q，j＝279.2hz)，123.54，115.38，85.24，77.73，63.01，62.67，59.72，58.91(q，j＝34.0hz)，52.06(q，j＝29.3hz)，28.09，13.75，13.09；¹⁹fnmr(376mhz，cdcl3)δ-62.83(q，j＝5.4hz)，-72.79(q，j＝5.4hz).

高分辨质谱分析：

hrms(esi)：m/z[m+na]⁺calcd.for[c24h26n2o7f6]⁺：591.1536，found：591.1541.

实施例2：(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基-2′，2′-二乙基-5-氟-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-1，2′，2′-三羧酸结构式如下：

(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基-2′，2′-二乙基-5-氟-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-呲咯烷]-1，2′，2′-三羧酸的手性制备方法：

在-60℃条件下取(e)-5-氟-2-氧代-3-(2，2，2-三氟亚乙基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯33.1mg(0.1mmol)，2-((2，2，2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯38.3mg(0.1mmol)和催化剂v4.2mg(10mol％)混合后，取溶液chcl3(1.0ml)加入到反应体系进行反应。反应5h后将溶液减压浓缩，残余物进行过柱纯化(h60硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到所需白色固体产物(3s，4′r)5-溴-1-甲基-2-氧代-4′-(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，5′-恶唑烷]-2′，2′-二羧酸二乙酯(55.7mg，收率95％，＞20∶1dr和95％ee)。

高效液相分析(hplc)：(手性柱chiralcelic-h，异丙醇/正己烷＝5/95，0.8ml/min，紫外吸收254nm。)tminor＝7.2min，tmajor＝8.3min，对映选择性达到95％。

核磁分析：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.92(dd，j＝8.3，0.8hz，1h)，7.33(t，j＝8.2hz，1h)，7.10(dd，j＝8.2，0.8hz，1h)，4.85-4.76(m，2h)，4.35-4.28(m，1h)，4.18-4.04(m，3h)，3.56(d，j＝6.6hz，1h)，1.61(s，9h)，1.12(dt，j＝14.2，7.2hz，6h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ169.29，168.63，166.03，148.90，143.25，131.35，131.23，125.83，123.87(q，j＝281.2hz)，123.80(q，j＝281.2hz)，120.24，114.22，85.20，78.13，64.05，62.99，58.97，57.51(q，j＝33.8hz)，46.93(q，j＝29.8hz)，28.11，13.65；¹⁹fnmr(376mhz，cdcl3)δ-60.11(q，j＝12.6hz)，-69.18(q，j＝12.5hz).

高分辨质谱分析：

hrms(esi)：m/z[m+na]⁺calcd.for[c24h26cln2o7f6]⁺：625.1147，found：625.1141.

实施例3：(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基-2′，2′-二乙基-6-氟-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-1，2′，2′-三羧酸结构式如下：

其制备过程所需(e)-5-氟-2-氧代-3-(2，2，2-三氟亚乙基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯33.1mg(0.1mmol)，其它过程与实施例2相同。(3s，4′r，5′r)-1′叔丁基-2′，2′-二乙基-6-氟-2-氧代-4′，5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3，3′-吡咯烷]-1，2′，2′-三羧酸白色固体(57.5mg，收率98％，＞20∶1dr和92％ee)。

高效液相分析(hplc)：(手性柱chiralcelib-h，异丙醇/正己烷＝5/95，0.8ml/min，紫外吸收254nm。)tminor＝6.5min，tmajor＝6.9min，对映选择性达到92％。

核磁分析：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.72(dd，j＝10.0，2.5hz，1h)，7.09(dd，j＝8.5，5.3hz，1h)，6.86(td，j＝8.5，2.5hz，1h)，4.50-4.40(m，2h)，4.37-4.26(m，2h)，3.87(dq，j＝10.7，7.2hz，1h)，3.68(d，j＝6.3hz，1h)，3.60(dq，j＝10.7，7.2hz，1h)，1.63(s，9h)，1.34(t，j＝7.2hz，3h)，0.88(t，j＝7.2hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ169.81，167.40，166.86，163.77(d，j＝248.4hz)，148.45，141.89(d，j＝12.4hz)，125.21(d，j＝9.9hz)，124.38(q，j＝280.5hz)，123.81(q，j＝269.0hz)，119.14(d，j＝3.2hz)，111.34(d，j＝22.8hz)，104.40(d，j＝29.7hz)，85.80，77.69，63.14，62.81，59.35，58.88(q，j＝31.4hz)，51.96(q，j＝29.1hz)，28.09，13.79，13.26；¹⁹fnmr(376mhz，cdcl3)δ-62.85(q，j＝5.5hz)，-72.69(q，j＝5.5hz)，-107.31.

高分辨质谱分析：

hrms(esi)：m/z[m+na]⁺calcd.for[c24h26n2o7f7]⁺：609.1442，found：609.1435.