本发明属于医药技术领域，涉及一种瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。
背景技术：
卵巢癌治疗药物rucaparib获得fda的突破性治疗药物资格，适用于其卵巢癌三线应用，通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶类(parps)而发挥作用，它可以阻碍能使癌症在全身扩散的某些基因突变的发生。fda授予rucaparib突破性治疗药物标签涵盖其用于治疗既往接受二线治疗药物失败的brca突变晚期卵巢癌患者。
8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮是制备瑞卡帕步rucaparib中间体的关键中间体，目前的现有技术中，如organicprocessresearchanddevelopment；vol.16；nb.12；(2012)中介绍了关于rucaparib及其中间体的制备方法，综合论述了现有工艺，并提出了新合成路线，但对于关键中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备，合成方法收率低，主要原料6-氟-1h-吲唑-4-甲酸甲酯利用率，只有30％左右。因此，急需要一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的高收率合成方法。
技术实现要素：
(后续补充，请忽略)
本发明提供了一种瑞卡帕步中间体的制备方法，以解决8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮收率偏低的问题。
本发明提供的瑞卡帕步中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1中加入2-硝基乙酸乙酯、甲苯和对叔丁基邻苯二酚进行亲核取代和还原关环反应，得到化合物2，反应式如下：
(2)化合物2发生氧化反应，得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应式如下：
其中，r为以下基团的任意一种：烷基、苄基或苯基。
可选地，瑞卡帕步中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加入到反应釜中，加入2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂，60-120摄氏度下加热回流，8-48小时后，反应完毕，蒸除大部分溶剂，析出固体，抽滤，得到化合物2；
(2)化合物2、钯碳和第二溶剂加入氢化釜中，氮气置换3次，通入氢气至2mpa，在10-80摄氏度下，搅拌2-48小时，反应完毕，过滤去除钯碳，蒸干，用dmf，甲醇重结晶，得到8-氟-2,3,4,6-四氢-1h-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮；
其中，所述第一溶剂为甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
可选地，步骤(1)中，所述化合物1、2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)：(3-10)。
可选地，步骤(2)中，所述化合物2、钯碳和第二溶剂的摩尔比为1：(0.01-0.2)：(3-10)。
可选地，化合物1包括6-氟-1h-吲唑-4-甲酸甲酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸乙酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸异丙酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸苯酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸丙酯或6-氟-1h-吲唑-4-甲酸苄酯。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
2)本发明的反应步骤的收率高；
3)本发明反应原料利用率高，经济性好；
4)本反应步骤短，安全性高；
5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，以解决8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮收率偏低的问题。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例1提供的瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的一种合成路线如下：
相应地，本实施例1提供的8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的一种制备方法包括以下步骤：
(1)6–氟-3-(2-硝基乙基)-1h-吲哚-4-羧酸甲脂的制备：将6-氟-1h-吲唑-4-甲酸甲酯(60kg)加入到反应釜中，加入2-硝基乙酸乙酯(60kg，)甲苯720l，对叔丁基邻苯二酚(3kg)，加热回流，反应24h，反应完毕，蒸除大部分溶剂，析出固体，抽滤，得固体50kg。
(2)8-氟-2,3,4,6-四氢-1h-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮的制备：将6–氟-3-(2-硝基乙基)-1h-吲哚-4-羧酸甲脂(50kg)，钯碳(500g)，甲醇(400l)加入氢化釜中，氮气置换3次，通入氢气至2mpa，在40摄氏度下，搅拌8小时，反应完毕，过滤去除钯碳，蒸干，用dmf，甲醇重结晶，得产品8-氟-2,3,4,6-四氢-1h-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮，31.2g，收率：81.4％。
1hnmr(400mhz,25℃,dmso-d6)：2.86-2.88(m,2h),3.37(q,2h,j＝5.6hz),7.22(s,br,1h),7.30(dd,1h,j＝2.4,9.3hz),7.37(dd,1h,j＝2.4,9.3hz),8.11(t,br,j＝5.6hz),11.13(s,br,1h)
类似的，起始反应物(化合物1)除了上述实施例1中的6-氟-1h-吲唑-4-甲酸甲酯外，还可以是6-氟-1h-吲唑-4-甲酸甲酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸乙酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸异丙酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸苯酯、6-氟-1h-吲唑-4-甲酸丙酯或6-氟-1h-吲唑-4-甲酸苄酯等。除步骤(1)中使用的甲苯作为第一溶剂外，第一溶剂还可以是二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈；除步骤(2)使用的甲醇作为第二溶剂外，第二溶剂还可以是乙醇、异丙醇或四氢呋喃。除此之外，经过长时间摸索发现，步骤(1)中，化合物1、2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)：(3-10)；步骤(2)中，化合物2(步骤2的起始化合物)、钯碳和第二溶剂的摩尔比为1：(0.01-0.2)：(3-10)。步骤(1)中，反应温度控制在60-120摄氏度下，反应时间控制在8-48小时；步骤(2)中，反应温度控制在10-80摄氏度下，反应时间控制在2-48小时。上述条件下，均可制备得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，且收率高于50％。
因此，以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
另外，由于上述制备方法反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高，本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。