一种4-溴-喹啉衍生物的合成方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-溴喹啉衍生物的合成方法。

背景技术

4-溴-喹啉衍生物因含喹啉骨架具有一定的药理性质，是目前合成很多天然产物和药物活性分子的重要中间体，在医药、农药等领域具有重要的应用和发展前景。

4-溴喹啉衍生物是一类比较重要的药物中间体，然而目前对于它的合成报道主要是通过传统方法进行构建，即以4-羟基喹啉为原料，三溴氧膦（pobr3）为溴源进行合成4-溴喹啉衍生物。该方法所用的pobr3试剂活性太强，有毒，强腐蚀，且所用的原料也是以喹啉为骨架，对于一些取代的4-溴-喹啉衍生物的合成具有一定困难，即底物适用性不广。

综上所述，开发一种新的合成策略来合成4-溴-喹啉类化合物显得尤为重要，到目前为止，利用邻炔丙醇苯基叠氮为底物的串联环化反应来制备4-溴-喹啉类衍生物未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的就是提供一种反应条件温和、产率高、操作简便、原料易得的4-溴喹啉衍生物的合成方法。

本发明的一种4-溴喹啉衍生物的合成方法，是以邻炔丙醇苯基叠氮（）为原料，于室温条件下加入有机溶剂充分溶解，而后加入tmsbr或氢溴酸，在40~60℃下反应1~2小时，反应结束后，反应产物经分离纯化得到如式（ii）所示的4-溴-喹啉衍生物。其中，邻炔丙醇苯基叠氮、tmsbr或氢溴酸的物质的量之比为1:2.5~3.0，所述的有机溶剂为c1~c4的硝基甲烷或卤代烃、乙腈，

（）、（），

其中式（）和（）中的r¹～r⁹各自独立为h、ch3、x（f、cl、br）、och3中的任意一种。

本发明的一种4-溴喹啉衍生物的合成方法的反应式如下：

，

其中，所述的有机溶剂优选硝基甲烷。

本发明中，推荐所述的邻炔丙醇苯基叠氮、tmsbr或氢溴酸的物质的量之比为1:2.5~3.0，优选1：3.0。

本发明反应过程中以tcl跟踪反应进度，推荐所述反应时间为1-2小时，优选2小时。

本发明中所述的分离纯化可采用如下步骤：将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，再加入乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层；分出的水层用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯的萃取物与分出的有机层合并后分别用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到中得到4-溴-喹啉类化合物。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：（1）提供一种新的合成策略来构建；（2）原有的方法反应一般都是在回流温度下进行，本发明的反应条件温和；（3）本发明方法不仅产率高，而且操作简便，底物适用性也广，解决了以前对于不同取代基4-溴-喹啉类化合物的合成问题；（4）本发明原料简单易得，反应时间短。本发明具有试剂价廉易得、反应条件温和、工艺操作简单、反应时间短、反应收率高等优点，是一种具有较好推广应用前景的4-溴-喹啉衍生物的合成方法。

具体实施方式

实施例1：4-溴-6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉的制备

-1，

代表性的实施过程：室温下，依次向反应瓶中加入邻炔丙醇苯基叠氮-1（1.47g,5mmol）和20ml硝基甲烷，然后将tmsbr(15mmol)加入到反应瓶中,随后将反应置于60℃下反应2小时。tlc跟踪反应进度，反应结束后，将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，再加入乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层；分出的水层用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯的萃取物与分出的有机层合并后分别用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到4-溴-6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉1.32g,反应收率81%。

白色固体，mp:193-195℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.48(s,3h),3.79(s,3h),6.93(d,j=8.8hz,2h),7.45–7.48(m,1h),7.81(s,1h),7.91(d,j=8.4hz,7.98–8.00(m,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ21.7,55.4,114.2,122.3,125.4,126.2,128.7,129.6,130.9,132.7,133.7,137.2,147.4,155.9,160.9.hrms(esi,m/z):calcdforc17h14brno:[m+h]⁺=328.0332;found:328.0331。

实施例2:4-溴-6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉的制备

室温下，依次向反应瓶中加入邻炔丙醇苯基叠氮-1（1.47g,5mmol）和20ml硝基甲烷，然后将氢溴酸(15mmol)加入到反应瓶中,随后将反应置于60℃下反应2小时。tlc跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到4-溴-6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉1.13g,反应收率69%，物性数据同实施例1。

实施例3：4-溴-2-(3’,4’-二甲氧基苯基)喹啉的制备

-2，

室温下，依次向反应瓶中加入邻炔丙醇苯基叠氮-2（1.64g,5mmol）和20ml硝基甲烷，然后将tmsbr(15mmol)加入到反应瓶中,随后将反应置于60℃下反应2小时。tlc跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，4-溴-2-(3’,4’-二甲氧基苯基)喹啉1.47g,反应收率86%。

白色固体，mp:99-101℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.87(s,3h),3.97(s,3h),6.89(d,j=8.4hz,1h),7.48–7.56(m,2h),7.64–7.68(m,1h),7.75(d,j=2.0hz,1h),8.05–8.08(m,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ55.9,56.0,110.3,111.0,120.3,122.5,126.4,126.5,127.1,129.8,130.5,131.0,134.5,148.6,149.4,150.7,156.6.hrms(esi,m/z):calcdforc17h14brno2:[m+h]⁺=344.0281;found:344.0283。

实施例4：4-溴-6-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉的制备

-3，

室温下，依次向反应瓶中加入邻炔丙醇苯基叠氮-3（1.48g,5mmol）和20ml硝基甲烷，然后将tmsbr(15mmol)加入到反应瓶中,随后将反应置于60℃下反应2小时。tlc跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到4-溴-6-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉1.29g,反应收率78%。

白色固体，mp:83-85℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.80(s,3h),6.95(d,j=7.6hz,2h),7.38–7.44(m,1h),7.69–7.72(m,1h),7.99–8.05(m,4h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ55.4,110.2,110.4,114.3,120.5,120.7,123.0,127.2,127.3,128.8,130.5,132.4,132.5,133.4,145.8,156.1,156.2,159.7,161.2,162.2.hrms(esi,m/z):calcdforc16h11brfno:[m+h]⁺=332.0081;found:332.0081。

实施例5：4-溴-2-(4-氟苯基)喹啉的制备

-4，

室温下，依次向反应瓶中加入邻炔丙醇苯基叠氮-4（1.34g,5mmol）和20ml硝基甲烷，然后将tmsbr(15mmol)加入到反应瓶中,随后将反应置于60℃下反应2小时。tlc跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到4-溴-2-(4-氟苯基)喹啉1.05g,反应收率70%。

白色固体,mp:75-77℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.10–7.14(m,2h),7.52(t,j=7.2hz,1h),7.68(t,j=7.2hz,1h),8.03–8.09(m,5h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ115.8,116.0,122.5,126.6,127.5,129.4,129.5,130.0,130.7,134.5,134.5,134.8,148.7,156.0,162.8,165.3.hrms(esi,m/z):calcdforc15h9brfn:[m+h]⁺=301.9975;found:301.9973。