一种吡唑类化合物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑类化合物的制备方法，更具体涉及一种1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法。

背景技术

1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，分子式为c10h17bn2o2，分子量为208.0652，是一种重要的化学中间体。

目前，对于1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的合成，已报道的合成路线包括：

1、以1-甲基咪唑和四甲基乙二醇为原料进行合成；

2、以吡唑-4-硼酸凤梨醇酯和碘甲烷为原料进行合成；

3、以四甲基乙二醇和1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸为原料进行合成；

4、4-吡唑硼酸频哪醇酯和溴甲烷为原料进行合成；

5、以3-甲基-吡唑为起始原料进行合成。

但是，上述工艺均存在着杂质难控制，反应不完全，收率偏低等问题。因此，开发一种易于操作，成本低、产物纯度高的制备1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的方法，具有积极的工业意义。

技术实现要素：

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡唑类化合物-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，以解决现有技术中产物合成效率低的问题。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种吡唑类化合物的制备方法，所述吡唑类化合物为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，其制备方法包括如下步骤：

(1)取无水四氢呋喃和1-甲基-4-溴-吡唑混合均匀；在无氧气氛下，于微正压环境，滴加正丁基锂，并于-80～-70℃，进行反应；

(2)保持该反应温度下，加入硼酸三异丙酯，继续反应；

(3)向反应体系中加入频哪醇，并升温至-15～-10℃进行保温反应，经gc检测反应结束；

(4)向上述反应产物中加入盐酸和水调节料液ph值5-6，并加入第一有机溶剂，于20±5℃进行萃取有效物质，弃水相，收集有机相干燥，并收集澄清的有机相减压蒸馏出所述第一有机溶剂直至不出液；

(5)向滤液中加入第二有机溶剂，于惰性气体保护下进行降温析晶，收集晶体经真空抽滤，即得所需1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑。

所述步骤(1)中，所述无氧气氛为氮气气氛或氩气气氛。

所述步骤(1)中，所述微正压环境为控制压力0.01mpa。

所述步骤(1)中，控制所述正丁基锂的滴加速度为18-20kg/h。

所述步骤(1)中，还包括加入edta-4na的步骤。

所述edta-4na的加入量占所述3-溴-1-甲基吡唑加入量的2-5wt％。

所述步骤(3)中，还包括加入碱性脂肪酶的步骤。

所述碱性脂肪酶的加入量占所述频哪醇加入量的1-3wt％。

所述步骤(4)中，所述盐酸和水的质量比为1：1。

所述步骤(4)中，所述第一以有机溶剂的加入量为所述料液体积的2倍体积量。

所述第一有机溶剂包括乙酸乙酯、或者正庚烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的至少一种。

所述步骤(4)中，所述有机相干燥步骤为加入无水硫酸钠干燥。

所述步骤(5)中，所述第二有机溶剂包括正庚烷或环己烷。

所述步骤(5)中，所述降温析晶步骤为降温至0-5℃。

本发明所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，以四氢呋喃和3-溴-1-甲基吡唑为原料，并经过与硼酸三异丙酯和频哪醇进行反应，制得1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，整个反应过程易操作，原料易得成本低，且产物纯度高、收率高，可达85％。

本发明所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，通过在反应体系中加入edta-4na，有效促进反应正向进行，有效提高产物的收率。

本发明所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，通过在反应体系中加入碱性脂肪酶，有效促进反应正向进行，有效提高产物的收率。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，

图1为实施例1制得产物的gc谱图；

图2为实施例1制得产物的nmr谱图。

具体实施方式

实施例1

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的乙酸乙酯萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的乙酸乙酯相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到纯度大于99.0％、单杂小于0.2％、总杂小于1.0％的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑81.5kg，计算其产率为78.8％。

将本实施例所得产物进行结构验证，产物gc谱图和nmr图谱分别见附图1-2所示，可见，所得产物结构正确。

实施例2

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃加入1.6kg的edta-4na，并缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的正庚烷萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的正庚烷相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg环己烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑88.8kg，计算其产率为85.9％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

实施例3

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氩气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃下加入4kg的edta-4na，并缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的二氯甲烷萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的二氯甲烷相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑89.1kg，计算其产率为86.2％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

实施例4

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg和碱性脂肪酶0.65kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的甲基叔丁基醚萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的甲基叔丁基醚相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑86.5kg，计算其产率为83.7％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

实施例5

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg和碱性脂肪酶1.93kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的乙酸乙酯萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的乙酸乙酯相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑86.8kg，计算其产率为83.9％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

实施例6

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃加入1.6kg的edta-4na，并缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg和碱性脂肪酶0.65kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的乙酸乙酯萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的乙酸乙酯相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑92.1kg，计算其产率为89.1％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

实施例7

本实施例所述1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取580l纯度为99.9％、水分为0.1％的四氢呋喃真空抽入电机功率5.5kw、转速为80转/min的1000l带夹套内有不锈钢盘管的不锈钢深冷反应釜中，再将80kg纯度98.0％的1-甲基-4-溴吡唑抽入深冷釜中，开启搅拌20min使其混合均匀；反应釜中以氮气置换3次，确保无氧存在，以下操作过程搅拌常开，不能停止；随后将内盘管通入液氮，给反应物降温至-80～-70℃，并保持-80～-70℃下加入4kg的edta-4na，并缓慢滴加2.5m正丁基锂163.68kg，控制滴加速度于8h25min左右滴加完毕，滴加速度过快温度难以控制，滴加速度过慢，反应时间过长会产生无法去除的杂质，产品收率低纯度降低；

(2)保持-80～-70℃温度下，继续滴加98.0％的硼酸三异丙酯103.4kg，控制滴速用时1h30min，并在此温度下继续反应2h；

(3)一次性向该反应釜中加入98.0％的频哪醇64.2kg和碱性脂肪酶1.93kg，并用无水乙醇通入夹套给反应液回温，待升温至-15℃时，保持-15～-10℃进行保温反应12小时，以gc检测反应终点，至反应结束；

(4)将上述物料转移用氮气压至1000l搪玻璃反应釜中，开启变速搅拌30赫兹，加入试剂盐酸和水1：1的混合物，先快速加入，当ph为4左右时，减慢滴加速度，直至ph值至5.5，且溶液澄清，继续搅拌30min后复测ph为5.5，控制料液温度自然回温至22℃，并分别加入126.4kg99.0％的乙酸乙酯萃取两次，收集有机相转入1000l搪玻璃反应釜，一次性加入117kg无水硫酸钠干燥2h，用抽滤器将硫酸钠滤除，收集澄清的乙酸乙酯相在上述1000l反应釜中于45±5℃以热水加热，于0.09mpa下减压蒸馏出乙酸乙酯，直至没有乙酸乙酯流出；

(5)向上述反应体系中加入100kg正庚烷并降温析晶，以氮气置换釜内空气三次，并控制釜内温度于5h内匀速降温至2℃，继续析晶1h，随后用抽滤器在0.07pma压力下抽滤，取固体转移至离心机甩干，出料装入烘干袋入鼓风干燥箱进行干燥4h，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑92.5kg，计算其产率为89.5％。将本实施例所得产物进行结构验证，所得产物结构正确。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。