一种左乙拉西坦的合成工艺的制作方法

本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种抗癫痫药物的制备方法。

背景技术

癫痫是一种短暂性大脑功能性失常的慢性综合征，由神经元突触病变引起的常见疾病。据了解，全球范围内癫痫患者达数千万之多，少数人可完全治疗，多数人需要坚持长期使用抗癫痫药物，以减少病情发作，为患者创造良好的生活品质。经历了百年发展，从最初使用的溴化钾到苯巴比妥的出现，再到上世纪年代，苯妥英、丙戊酸等的问世，治疗癫痫领域有了很大进展。左乙拉西坦为吡咯烷酮类抗癫痫药物，可有效控制癫痫发作，具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是一款具有预防作用的广谱抗癫痫药物，其化学结构式如下式所示：

1987年，比利时ucb公司公开了一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法。以手性苯乙胺为拆分试剂，苯为溶剂，拆分得到(s)-左乙拉西坦酸；再通过氯甲酸乙酯制得混合酸酐，最后氨解获得左乙拉西坦。该工艺路线中采用苯作为溶剂(一类溶剂)，显然不符合当前ichq3指南的要求。同时，工艺中采用的氯甲酸乙酯，因其高毒性，是被列入管制品清单的化合物。虽然，早期的工艺已不符合时代发展的新要求，但是它对新工艺开发和优化具有非常重要的指导意义。具体合成工艺如下式所示：

2005年，美国专利us2005/0182262公开了一种以(s)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，通过酯化和氨解反应，制得(s)-2-氨基丁酰胺盐酸；再与4-氯丁酰氯反应，得到(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；最后环合得到左乙拉西坦。该路线在以(s)-2-氨基丁酸为起始原料，避免了拆分得到手性化合物的操作。但是在酯化过程中，需要用到氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷等高毒性、强腐蚀性的试剂，无论是对反应设备或人员操作要求都比较高，同时反应会产生大量的酸性废液，环保压力大。具体合成工艺如下式所示：

2013年，中国专利cn102558012报道了一种新的合成左乙拉西坦方法，以(s)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行酰化反应制得(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，再与氯甲酸乙酯等酰化剂反应得到混合酸酐，然后通过氨解制得(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；最后在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该路线采用廉价易得的(s)-2-氨基丁酸为起始原料，同样避免了拆分的操作。但是在从羧酸转化为酰胺的过程中，采用了氯甲酸烷基酯类剧毒管制品。在商业化大生产中，存在很大的安全隐患和安全方面的成本投入。同时，该工艺所得的左乙拉西坦成品，光学异构体偏高。具体合成工艺如下式所示：

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种无须化学拆分，不使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高的的左乙拉西坦合成工艺。

为了达到上述目的，本发明所设计的一种左乙拉西坦的合成工艺，合成路线为：

它包括如下具体步骤：

第一步：(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成

在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，搅拌溶解后加入(boc)2o，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶至反应体系中，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；反应体系中加入铵盐，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；反应完毕后，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；

第二步：左乙拉西坦的合成

在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，搅拌溶清之后将体系冷却至0～5℃；分批加入碱，0～5℃下继续搅拌3～4小时；反应完毕后，用4n盐酸调节体系的ph值为6～7；减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷和纯化水，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用精制溶剂重结晶得到左乙拉西坦纯品。

作为优选，第一步所述溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，优选的可以是：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、dmf等。

作为优选，第一步所述(boc)2o与(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.3～2.0，特别优选为0.5～1.5，尤其是1.2。

作为优选，第一步所述吡啶与(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～1.5，特别优选为0.5～1.0，尤其是0.8。

作为优选，第一步所述铵盐的种类为碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵中的一种或多种。

作为优选，第一步所述铵盐与(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～3.0，特别优选为0.5～2.0，尤其是1.2。

作为优选，第二步所述溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，优选的可以是：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、dmf和dmso等。

作为优选，第二步所述碱选自有机碱或者无机碱，优选的可以是：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、lda、lihmds、nahmds，正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂等。

作为优选，第二步所述碱与(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的摩尔比为0.5～4.5，特别优选为1.5～3.0，尤其是2.5。

作为优选，第二步所述的左乙拉西坦粗品精制溶剂选自：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种或多种。

本发明针对现有技术合成左乙拉西坦工艺中存在的不足：1、化学拆分过程中存在收率低(最高理论产率50％)、使用不符合ichq3要求的溶剂(苯)；2、从羧酸中间体制备酰胺中间体时，需要使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，例如：氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯化亚砜、五氯化磷等；3、左乙拉西坦成品光学异构体偏高等；开发了一条操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高的左乙拉西坦工艺路线，即以(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸为起始原料，以吡啶作为碱、(boc)2o为羧酸的活化试剂，加入铵盐，制得了(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，最后在碱存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。

本发明最大的特点在于：1、避免了拆分得到手性化合物的操作，同时光学纯度高，成品质量高；不采用苯作为溶剂(一类溶剂)，符合当前ichq3指南的要求；不需要用到强腐蚀性的试剂，对反应设备或人员操作要求不高，同时反应不会产生大量的酸性废液，环保压力小；2、不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，在商业化大生产中，安全隐患小，安全投入成本低；3、反应条件温和，后处理简单，经济环保，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明中(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的核磁共振谱图。

图2为本发明得到的左乙拉西坦的核磁共振谱图。

具体实施方式

实施例1：

第一步：(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成

2l反应瓶中，加入乙腈1000ml，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(100.0g,481.6mmol)，搅拌溶解后，加入(boc)2o(126.1g,577.8mmol)，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶(26.7g,337.6mmol)至反应体系，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；加入碳酸氢铵(45.7g,578.1mmol)，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；tlc点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺81.2克，收率81.6％，纯度98.2％。

第二步：左乙拉西坦的合成

1l反应瓶中，加入四氢呋喃600ml，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺(50.0g,241.9mmol)，搅拌溶清之后，将体系冷却至0～5℃；分批加入叔丁醇钾(67.9g,605.1mmol)，0～5℃下继续搅拌3～4小时；tlc点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，用4n盐酸调节体系的ph值为6～7；减压浓缩除去四氢呋喃后，加入二氯甲烷500ml和纯化水150ml，分液萃取，水相再用二氯甲烷200ml萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩；所得粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/甲基叔丁基醚)重结晶得到左乙拉西坦纯品32.5克，收率78.9％，光学纯度99.9％。

实施例2：

第一步：(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成

2l反应瓶中，加入乙腈1000ml，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(100.0g,481.6mmol)，搅拌溶解后，加入(boc)2o(126.1g,577.8mmol)，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶(26.7g,337.6mmol)至反应体系，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；加入碳酸铵(37.0g,385.3mmol)，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；tlc点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺76.0克，收率76.4％，纯度97.1％。

第二步：左乙拉西坦的合成

1l反应瓶中，加入四氢呋喃100ml，搅拌下加入(s)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺(50.0g,241.9mmol)，搅拌溶清之后，将体系冷却至0～5℃；分批加入lihmds(1mol/linthf,605.0ml,605.0mmol)，0～5℃下继续搅拌3～4小时；tlc点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，用4n盐酸调节体系的ph值为6～7；减压浓缩除去四氢呋喃后，加入二氯甲烷500ml和纯化水150ml，分液萃取，水相再用二氯甲烷200ml萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩；所得粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/异丙醚)重结晶得到左乙拉西坦纯品29.6克，收率71.9％，光学纯度99.9％。