本发明属于药物化合物的合成技术领域，具体涉及一种制备医药化合物阿伐那非的方法。
背景技术：
阿伐那非(avanafil)，中文化学名称为(s)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-n-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国virus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国fda批准在美国上市，商品名为stendra。该药物是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5-(pde)抑制剂。该药物由于口服吸收快，比西地那非、伐他那非等具有起效时间短的优势而受到青睐。
目前合成阿伐那非的方法，国际专利(wo2001019802a1)中公开的合成路线是3-氯-4-甲氧基苄胺与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯发生缩合反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，然后将该化合物用间氯过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯，该氧化产物与l-脯氨醇即(s)-2-羟甲基吡咯烷发生缩合、水解，然后再与2-嘧啶乙胺进行缩合反应得到阿伐那非。后来很多专利(wo2015177807a1，cn105439964a，cn103254179b，cn104710411b，cn104628709a等)专利都在此原研基础上加以改进，但反应过程甲硫基都是在反应后期进行氧化，继而被取代，在后期氧化过程中，由于中间体含有氮杂原子，容易产生氧化杂质，而且氧化会存在砜和亚砜的状态，对后期反应会造成残留或影响。中国专利cn104650045b则采用5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料，经氯化、缩合酰胺化获得阿伐那非。但由于氯化步骤产生二氯化物，进一步与氨基中间体缩合时存在反应选择性问题。
在已报道的合成路线中，存在要么反应用到苛刻反应条件，要么反应存在选择性相对较差问题，容易造成中间体纯度不够，进而影响最终产品的品质。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种制备医药化合物阿伐那非的方法，该方法具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化、产物纯度高等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤s1：化合物1经氧化剂双氧水氧化得到化合物2；
步骤s2：化合物2经三氯氧磷氯化后与3-氯-4-甲氧基苄基胺在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下反应得到化合物3；
步骤s3：化合物3与l-脯氨醇在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下缩合反应得到化合物4；
步骤s4：化合物4在氢氧化钠的作用下水解得到化合物5；
步骤s5：化合物5与2-胺甲基嘧啶在二环己基碳二亚胺(dcc)和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮的作用下缩合反应得到目标化合物6阿伐那非；
制备过程中对应的反应方程式为：
优选的，步骤s1中所用的反应容器为高压反应釜，所用的溶剂为水，所用的氧化剂为质量分数为30％的双氧水，反应温度为120℃。
优选的，步骤s2的具体过程为：在反应容器中加入化合物2、溶剂甲苯和氯化试剂三氯氧磷，升温至回流反应，反应结束后冷却至0℃并用冰水洗涤，将甲苯相干燥后加入含有缚酸剂二异丙基乙基胺的3-氯-4-甲氧基苄基胺的甲苯溶液进行反应，反应结束后用盐水洗涤，水洗涤，干燥后旋干得到化合物3。
优选的，步骤s2中所述化合物2与三氯氧磷的摩尔比为1:1.1-2.0；所述甲苯与化合2的投料配比为2-5ml:1g；所述化合物2与3-氯-4-甲氧基苄基胺的摩尔比为1:1.01-1.05；所述化合物2与二异丙基乙基胺的摩尔比为1:1.1。
优选的，步骤s3的具体过程为：在反应容器中加入化合物3、二氯甲烷和二异丙基乙基胺，于室温搅拌溶解，再加入l-脯氨醇于0-50℃搅拌反应，反应完全后用盐水洗涤，水洗，干燥后旋干得到化合物4。
优选的，步骤s3中所述二氯甲烷与化合物3的投料配比为10-15ml:1g；所述化合物3和l-脯氨醇的摩尔比为1:1.2-1.5；所述缚酸剂二异丙基乙基胺与化合物3的摩尔比为1.03-1.2:1。
优选的，步骤s4的具体过程为：在反应容器中加入化合物4和溶剂dmf，搅拌溶解后将反应体系温度控制在40℃以下，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液进行反应，反应结束后用稀盐酸调节混合体系的ph＝7，再加水析晶，过滤得到化合物5。
优选的，步骤s4中所述溶剂dmf与化合物4的投料配比为1.5-2.5ml:1g；所述化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
优选的，步骤s5的具体过程为：在反应容器中加入无水dmf、化合物5、2-氨基甲基嘧啶、二环己基碳二亚胺和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮，于0-30℃进行反应，反应结束后过滤，滤液加水，用氯仿萃取，有机相水洗，干燥，滤液经硅胶柱层析后旋干得到粗品阿伐那非，粗品阿伐那非经甲醇精制后得到纯品阿伐那非。
优选的，步骤s5中所述dmf与化合物4的投料配比为10-15ml:1g；所述化合物4与2-氨基甲基嘧啶的摩尔比为1:1.5。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应步骤短、条件温和、收率高、产品纯度高且成本低廉，适于产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
所有实施例中化合物1均可由文献报道的方法(europeanjournalofmedicinalchemistry,2018,145:673-690.)进行制备。
实施例1
化合物2的制备
化合物2的制备
在500ml高压釜中，加入化合物1(214g,1mol)和200ml质量分数为30％的双氧水，逐步升温至120℃进行反应，反应结束后，将高压釜降温至室温，反应液旋干，用乙醇重结晶得白色固体，收率为95％，hplc纯度98.5％。1hnmr(dmso-d6):δ9.64(s,1h),8.37(d,2h),4.07(q,2h),2.50(s,3h),1.20(t,3h).esi-ms(m/z):247[m+1]+。
化合物3的制备
在反应瓶中，加入化合物2(246g,1mol)、甲苯492ml和二异丙基乙基胺182ml，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷94ml，升温至回流反应，反应结束后冷却至0℃，冰水洗涤，甲苯相干燥后滴入含有3-氯-4-甲氧基苄基胺173g、异丙基乙基胺182ml和甲苯492ml的混合液进行反应，反应结束后用盐水洗涤，水洗涤，干燥后旋干得到化合物3，收率为96.8％，hplc纯度98.8％。esi-ms(m/z):400[m+1]+。
化合物4的制备
在反应瓶中，加入化合物3(400g,1.0mol)、二氯甲烷4000ml和二异丙基乙基胺170ml，于室温搅拌溶解，再加入l-脯氨醇(121g,1.2mol)，于0℃搅拌反应，监控至化合物3反应完全，盐水洗涤，水洗，干燥，旋干后得到化合物4，收率为98.0％，纯度为99.8％。esi-ms(m/z):422[m+1]+。
化合物5的制备
在反应瓶中，加入化合物4(421g,1.0mol)和dmf632ml，搅拌溶解，将反应体系的温度控制在40℃以下，缓慢滴加质量分数为20％的氢氧化钠溶液200ml，原料反应完后，用稀盐酸调节ph为7.0，降温至0℃滴加500ml水，析出固体抽滤，水洗，得到化合物5，收率为98.9％，纯度为98.7％。esi-ms(m/z):394[m+1]+。
阿伐那非的制备
在反应瓶中，加入无水dmf3930ml、化合物5(393g,1.0mol)、2-氨基嘧啶(163.5g,1.5mol)、dcc(210g,1.02mol)和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(166g,1.02mol)，于0℃搅拌反应，监控至化合物5反应完全，过滤，滤液加入水，用氯仿萃取，有机相水洗，干燥，过滤液过短硅胶层后，旋干后得到粗品阿伐那非，粗品阿伐那非经甲醇精制得到纯品阿伐那非，收率为99.0％，纯度为99.85％。1hnmr(dmso-d6):δ9.16(s,1h),8.74(d,2h),8.54(s,1h),7.32(t,1h),7.07(d,1h),4.56(s,2h),4.49(s,1h),4.12(s,1h),3.82(s,3h),3.51(m,5h),1.93(m,4h).esi-ms(m/z):484[m+1]+。
实施例2
化合物2的制备
在500ml高压釜中，加入化合物1(214g,1mol)和200ml质量分数为30％的双氧水，逐步升温至120℃进行反应，反应结束后，将高压釜降温至室温，反应液旋干，用乙醇重结晶得白色固体，收率为95％，hplc纯度98.5％。esi-ms(m/z):247[m+1]+。
化合物3的制备
在反应瓶中，加入化合物2(246g,1mol)、甲苯1230ml和二异丙基乙基胺364ml，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷186ml，升温至回流反应，反应结束后冷却至0℃，冰水洗涤，甲苯相干燥后滴入含有3-氯-4-甲氧基苄基胺180g、异丙基乙基胺182ml和甲苯492ml的混合液进行反应，反应结束后用盐水洗涤，水洗涤，干燥后旋干得到化合物3，收率为96.1％，hplc纯度98.7％。esi-ms(m/z):400[m+1]+。
化合物4的制备
在反应瓶中，加入化合物3(400g,1.0mol)、二氯甲烷6000ml和二异丙基乙基胺198ml，于室温搅拌溶解，再加入l-脯氨醇(151g,1.5mol)，于50℃搅拌反应，监控至化合物3反应完全，盐水洗涤，水洗，干燥，旋干后得到化合物4，收率为97.0％，纯度为99.8％。esi-ms(m/z):422[m+1]+。
化合物5的制备
在反应瓶中，加入化合物4(421g,1.0mol)和dmf982ml，搅拌溶解，将反应体系的温度控制在40℃以下，缓慢滴加质量分数为20％的氢氧化钠溶液300ml，原料反应完后，用稀盐酸调节ph为7.0，降温至0℃滴加800ml水，析出固体抽滤，水洗，得到化合物5，收率为98.5％，纯度为98.1％。esi-ms(m/z):394[m+1]+。
阿伐那非的制备
在反应瓶中，加入无水dmf5895ml、化合物5(393g,1.0mol)、2-氨基嘧啶(163.5g,1.5mol)、dcc(210g,1.02mol)和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(166g,1.02mol)，于30℃搅拌反应，监控至化合物5反应完全，过滤，滤液加入水，用氯仿萃取，有机相水洗，干燥，过滤液过短硅胶层后，旋干后得到粗品阿伐那非，粗品阿伐那非经甲醇精制得到纯品阿伐那非，收率为98.0％，纯度为99.8％。esi-ms(m/z):484[m+1]+。
实施例3
化合物2的制备
在500ml高压釜中，加入化合物1(214g,1mol)和200ml质量分数为30％的双氧水，逐步升温至120℃进行反应，反应结束后，将高压釜降温至室温，反应液旋干，用乙醇重结晶得白色固体，收率为95％，hplc纯度98.5％。esi-ms(m/z):247[m+1]+。
化合物3的制备
在反应瓶中，加入化合物2(246g,1mol)、甲苯1000ml和二异丙基乙基胺250ml，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷110ml，升温至回流反应，反应结束后冷却至0℃，冰水洗涤，甲苯相干燥后滴入含有3-氯-4-甲氧基苄基胺175g、异丙基乙基胺182ml和甲苯492ml的混合液进行反应，反应结束后用盐水洗涤，水洗涤，干燥后旋干得到化合物3，收率为97.2％，hplc纯度98.9％。esi-ms(m/z):400[m+1]+。
化合物4的制备
在反应瓶中，加入化合物3(400g,1.0mol)、二氯甲烷4500ml和二异丙基乙基胺180ml，于室温搅拌溶解，再加入l-脯氨醇(128g,1.27mol)，于室温搅拌反应，监控至化合物3反应完全，盐水洗涤，水洗，干燥，旋干后得到化合物4，收率为97.5％，纯度为99.8％。esi-ms(m/z):422[m+1]+。
化合物5的制备
在反应瓶中，加入化合物4(421g,1.0mol)和dmf800ml，搅拌溶解，将反应体系的温度控制在40℃以下，缓慢滴加质量分数为20％的氢氧化钠溶液250ml，原料反应完后，用稀盐酸调节ph为7.0，降温至0℃滴加500ml水，析出固体抽滤，水洗，得到化合物5，收率为98.9％，纯度为98.7％。esi-ms(m/z):394[m+1]+。
阿伐那非的制备
在反应瓶中，加入无水dmf4500ml、化合物5(393g,1.0mol)、2-氨基嘧啶(163.5g,1.5mol)、dcc(210g,1.02mol)和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(166g,1.02mol)，于室温搅拌反应，监控至化合物5反应完全，过滤，滤液加入水，用氯仿萃取，有机相水洗，干燥，过滤液过短硅胶层后，旋干后得到粗品阿伐那非，粗品阿伐那非经甲醇精制得到纯品阿伐那非，收率为98.5％，纯度为99.85％。esi-ms(m/z):484[m+1]+。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。