本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种头孢呋辛钠的合成方法。
背景技术：
头孢呋辛钠是高效、安全、广谱的第二代半合成头孢菌素，对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。头孢呋辛钠的结构式如下：
现在生产头孢呋辛钠主要以7-aca(7-氨基头孢烷酸)为起始原料，其合成工艺路线主要包括如下：其一，先进行3位的水解和氨甲酰化，再进行7位的酰胺化，最后进行成盐得到头孢呋辛钠，但3位水解后形成的羟甲基与异氰酸酯进行缩合的过程中，异氰酸酯与7位的氨基也极易发生反应，因此需要提前对7位氨基进行保护，待3位氨甲酰化反应完全后再将氨基保护基去除，因此操作较为繁琐，使用的试剂种类较多；其二，先将7-aca进行7位的酰胺化，再进行3位的水解及氨甲酰化反应，最后进行转钠的操作步骤，但在此步骤中7位的酰胺键在形成后，可能在后续的3位水解过程中再次被水解成氨基，所以需要对所形成的酰胺基进行保护后，再进行后续各步操作，并在反应完毕后去除保护基，增加了操作步骤和实验复杂度，此外，酰氯反应活性太高，易生成较多的副反应，且酰氯反应所用到的与(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯(smif-cl)的生产过程中草酰氯或光气易引起环境污染问题。
因此，研发一种不需要添加其他保护试剂，操作简单，副反应少，且更加绿色环保的头孢呋辛钠合成路线具有重要的意义。
技术实现要素：
针对现有头孢呋辛钠合成路线步骤繁琐，操作复杂，副反应多及易污染环境等问题，本发明提供一种头孢呋辛钠的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种头孢呋辛钠的合成方法，合成工艺路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)在冰浴条件下，向7-氨基头孢烷酸(7-aca)水溶液中滴加碱溶液，调节ph为8.5-9.5，进行水解反应，得到含3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸(d-7-aca)反应液，降温至0-5℃，与(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(smif-ts)进行酰胺化反应，得到7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸(dccf)；
(2)将所述7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸溶于有机溶剂，与氯磺酰异氰酸酯(csi)依次进行亲核加成、水解反应，加入碱溶液，分层并收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，滴加异辛酸钠溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
进一步地，所述合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，向7-aca水溶液中滴加1mol/l的氢氧化钠溶液，调节ph至8.5-9.5，进行水解反应，得到含d-7-aca反应液，降温至0-5℃，加入三乙胺(tea)和三甲基氯硅烷，滴加smif-ts氯仿溶液，保温反应2.0-2.5h，加入蒸馏水，分层并收集水相，调节ph至2.0-2.5，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到dccf；
(2)将所述dccf溶于有机溶剂，降温至-10～-5℃，滴加csi，保温反应1.0-1.5h，加入蒸馏水，升温至30-35℃，反应25-30min，加入碱溶液，收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，经洗涤、脱色后，滴加异辛酸钠(sodium2-ethylhexanoate)溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
进一步地，所述水解反应时间为1.5-2.5h。
进一步地，步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐的摩尔比为1:1.2-1.3。
进一步地，步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:3-5:1-3。
进一步地，步骤(1)中，采用乙酸或盐酸调节ph至2.0-2.5。
进一步地，所述7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与氯磺酰异氰酸酯摩尔比为1:1.4-1.6。
进一步地，所述7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与异辛酸钠质量比为1:0.5-0.75，使形成的头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠。
进一步地，步骤(2)中，所述碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液，调节ph至7.5-8.5；所述酸溶液为1mol/l的盐酸，调节ph至2.2-2.5，便于萃取分层，提高产品的纯度。
进一步地，步骤(1)中，所述析晶时间为1.5-2.5h，步骤(2)中，所述析晶时间为2.5-3.0h，保证析晶充分，提高产率。
进一步地，所述有机溶剂为乙酸甲酯或四氢呋喃。
相对于现有技术，本发明提供的头孢呋辛钠的合成方法，原料广泛易得，成本低廉，以7-aca为原料经碱水解后，直接与smif-ts反应得到dccf，步骤简洁，操作简单，且避免使用酰氯反应减少副反应同时原料更加绿色环保，dccf与csi进行亲核加成、水解反应后，加入异辛酸钠溶液使头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠，减少操作步骤，提高产品收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的头孢呋辛钠的合成方法，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.76g(0.08mol)的7-aca溶于100ml的水中，滴加1mol/l的氢氧化钠溶液，调节ph至8.5，进行水解反应2.5h，得到含d-7-aca反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol)和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加smif-ts氯仿溶液(smif-ts0.096mol，氯仿30ml)，保温反应2.5h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节ph至2.5，析晶2.5h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到dccf(20.40g，80.7％)；1hnmr(d6-dmso)δ：9.75(d，1h)，7.83(bs，1h)，6.69(m，2h)，5.60(s，1h)，5.02(d，1h)，4.73(m，2h)，3.90(s，h)，3.52-3.32(m，2h)；
(2)将所述dccf15.80g溶于120ml乙酸甲酯，降温至-5℃，滴加csi(9.90g，0.07mol)，保温反应1.5h，加入30ml蒸馏水，升温至30℃，反应30min，加入饱和碳酸氢钠溶液至ph为7.5，收集水相，再加入1mol/l的盐酸溶液至ph为2.2，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠9.48g，乙酸甲酯50ml，水1ml)，析晶2.5h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至ph＞6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.24g，90.5％)，纯度≥99％(hplc)，1hnmr(d6.dmso)δ：9.72(d，1h)，7.83(bs，1h)，6.63-6.70(m，4h)，5.61(8，1h)，5.05(d，1h)，4.86-4.75(dd，2h)，3.90(s，3h)，3.49-3.21(m，2h)；13cnmr(d6-dmso)δ：164.3，161.9，161.7，156.9，145.5，145.3，145.0，134.3，113.4，112.9，112.0，63.7，63.3，58.2，57.2，25.3；ms(m/z)：423(m+-23)，384，369，347，281，255(100)，241，227。
实施例2
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.76g(0.08mol)的7-aca溶于100ml的水中，滴加1mol/l的氢氧化钠溶液，调节ph至9，进行水解反应2h，得到含d-7-aca反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol)和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加smif-ts氯仿溶液(smif-ts0.096mol，氯仿30ml)，保温反应2.5h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节ph至2.3，析晶2h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到dccf(20.96g，82.9％)；
(2)将所述dccf15.80g溶于120ml乙酸甲酯，降温至-10℃，滴加csi(10.61g，0.075mol)，保温反应1.0h，加入30ml蒸馏水，升温至35℃，反应25min，加入饱和碳酸氢钠溶液至ph为8，收集水相，再加入1mol/l的盐酸溶液至ph为2.5，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠11.85g，乙酸甲酯50ml，水1ml)，析晶3.0h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至ph＞6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.47g，91.7％)，纯度≥99％(hplc)。
实施例3
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.77g(0.08mol)的7-aca溶于100ml的水中，滴加1mol/l的氢氧化钠溶液，调节ph至9.5，进行水解反应1.5h，得到含d-7-aca反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol)和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加smif-ts氯仿溶液(smif-ts0.104mol，氯仿30ml)，保温反应2h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节ph至2.0，析晶1.5h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到dccf(20.63g，81.6％)；
(2)将所述dccf15.80g(0.05mol)溶于120ml乙酸甲酯，降温至-8℃，滴加csi(11.32g，0.08mol)，保温反应1.2h，加入30ml蒸馏水，升温至32℃，反应27min，加入饱和碳酸氢钠溶液至ph为8.5，收集水相，再加入1mol/l的盐酸溶液至ph为2.2，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠7.9g，乙酸甲酯50ml，水1ml)，析晶2.5h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至ph＞6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.30g，90.8％)，纯度≥99％(hplc)。
由以上数据可得，本发明实施例提供的合成方法以7-aca为原料经碱水解后，直接与smif-ts反应得到dccf，dccf与csi进行亲核加成、水解反应后，加入异辛酸钠溶液使头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠，步骤简洁，操作方便，且原料易得环保，所得头孢呋辛钠纯度≥99％，总收率≥70％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。