本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物。
背景技术：
癌症是严重威胁人们身体健康和生命安全的重大疾患，我国每年新增癌症患者以及癌症导致的死亡人数都呈快速上升趋势。癌症治疗中普遍存在的另一个问题是大多数的抗肿瘤剂伴随着严重的毒性。尽管传统的抗肿瘤药，例如吉西他滨和紫杉醇，具有抗药性和严重的毒性，但由于它们能减少肿瘤，这些药物在癌症治疗中仍然是非常重要的。因此，研发安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物是关系到国计民生的重大课题。
目前抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以吉西他滨为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。
尽管目前抗癌剂的组合取得很大进步，但是很多组合物依然以吉西他滨为基础，组合用药虽然可以减少吉西他滨的使用量，但是少量的吉西他滨依然会有抗药型和毒性，长期使用依然会产生一定程度的副作用。
例如，中国专利申请2017114902705中公开了一种治疗肿瘤的药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由吉西他滨和式i所示的二氮杂
又如，中国专利申请2014108361046中公开了一种抗肿瘤药物组合物，本发明涉及一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述化合物为以下式i化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型等
因此，开发一种以中药或天然产物为药物活性成分的抗癌药物，用于治疗或预防肿瘤，从而减少传统抗癌药物的使用，最大程度的降低毒副作用，提高临床治疗安全指数意义重大。
中药苦参中含有多种生物碱，其中以苦参碱、氧化苦参碱为主，此外还含有槐果碱、槐定碱、n-氧化槐果碱等。近年来苦参碱的抗肿瘤活性受到广泛的关注。研究表明，苦参碱通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞自噬、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、抑制血管生成、抑制nf-κb表达等多途径发挥抗肿瘤作用，并能与化疗药物协同作用。
苯丙烯酸类天然产物具有选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前有文献报道，阿魏酸和对羟基肉桂酸通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括降低mapk(mitogen-activatedproteinkinase)信号，抑制nf-κb(核转录因子)活化，抑制一氧化氮合酶和清除氧自由基等，从而影响肿瘤细胞凋亡、侵袭和转移等。
鉴于此，将苦参碱类化合物(包括苦参碱，槐定碱，槐果碱等)通过化学转化与具有抗肿瘤活性的取代肉桂烯基及其类似物进行拼合，分析总结构效关系，发现抗肿瘤活性更强，毒性更低的化合物，对治疗肿瘤疾病具有重要意义。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物。
其中，所述的化合物，其为如式(i)所示的化合物，或式(i)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药组成；。
其中：
y为o、s或nh；
n为1-4；
r1和r2可分别选自以下取代基：h、羟基、卤素、硝基、氰基、甲氧基或c1-6烷基；
r3可选自以下取代基：h、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种；
所述的药物化合物可以为
其中：
r31、r32、r33、r34分别独立选自以下取代基：h、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种。
其中，所述的盐包括酸式或碱式无机盐；
所述酸式无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硼酸盐、氨基磺酸盐或氢溴酸盐；
所述碱式盐包括钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐或铵盐；或有机盐，所述有机盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、黏液酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、天门冬氨酸盐，谷氨酸盐、依地酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、月桂酸盐、泛酸盐、鞣酸盐、抗坏血酸盐、戊酸盐或烷铵盐。
其中，所述的化合物是由取代肉桂烯基及其类似物与苦参碱类化合物反应制成；
所述的取代肉桂烯基及其类似物为肉桂酸、2-氯肉桂酸、3-氯肉桂酸、4-氯肉桂酸、3,4-二氯肉桂酸、3-溴肉桂酸、4-三氟甲基肉桂酸、4-硝基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、3,4-亚甲二氧肉桂酸或3,4,5-三甲氧基肉桂酸中的一种；
所述的苦参碱类化合物为苦参碱，槐定碱和槐果碱中的一种。
所述化合物的一种合成路线为：以苦参碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到苦参酸甲酯1，然后在碱性条件下对其12位氨基进行boc保护得到中间体2；中间体2在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物3，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体4；最后，中间体4在酸性条件下脱取boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物5。
所述化合物的另一种合成路线为：以槐定碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到槐定酸甲酯6；然后在碱性条件下对其12位氨基进行boc保护得到中间体7；中间体7在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物8，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体9；最后，中间体9在酸性条件下脱取boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物10。
所述化合物的第三种合成路线为：以槐果碱为起始原料，在高锰酸钾与10％的硫酸作用下氧化开环，然后以甲醇为溶剂，在2mol/l的盐酸作用下酯化得槐果酸甲酯11；12位氨基经boc保护得中间体12，然后经四氢铝锂还原得醇羟基中间体13；中间体13在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸缩合得中间体14；最后，在酸性条件下脱去boc保护基，并在氯化氢-乙醚条件下得到盐酸盐产物15。
一种基于苦参碱的抗肿瘤药物组合物，包括上述抗肿瘤药物化合物，及药学上可以接受的载体、稀释剂、粘结剂或它们的组合。
所述的载体为微囊、微球、纳米粒或脂质体中的一种；
所述的稀释剂包括磷酸氢钙、高岭土、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、沉降碳酸钙、山梨醇和玉米淀粉、土豆淀粉、可压性淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、赤藻糖醇、木糖醇、和果糖中的一种或几种；
所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠和明胶中的一种或几种。
本申请还提供了上述基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物以及抗肿瘤药物组合物在制备抗癌症药物中的应用。
优选地，所述癌症包括但不限于宫颈癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
有益效果：与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
(1)本发明公开的式(i)所示的化合物是由取代肉桂烯基及其类似物和苦参碱类化合物两种化合物反应制得的，该化合物具有较高的生物活性能够更好地抑制肿瘤的生长，具有开发成临床一线用药的可能性。
(2)本申请所使用的药物组合物中并没有加入任何具有毒性的传统抗癌药物，如吉西他滨和紫杉醇，而是开发了一种新的化合物(i)用于治疗和预防癌症，该化合物(i)毒副作用小，可以长期安全使用。
具体实施方式
反应试剂与条件：(a)2mol/lhcl,meoh,reflux；(b)boc2o，k2co3，ch2cl2；(c)lialh4，thf，(d)unsubstitutedorsubstitutedtrans-cinnamicacid，dmap,edci,ch2cl2；(e)i)cf3cooh，ch2cl2，ii)hcl-et2o
合成路线：以苦参碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到苦参酸甲酯1，然后在碱性条件下对其12位氨基进行boc保护得到中间体2；中间体2在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物3，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体4；最后，中间体4在酸性条件下脱取boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物5。
实施例1
苦参酸甲酯(1)盐酸盐的制备
将苦参碱(5.0g，20.1mmol)溶于50ml甲醇中，加入2mol/l盐酸30ml，升温至115℃反应24h。tlc检测反应完全，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂得粗品，向反应瓶中加入20ml丙酮，室温搅拌1h，过滤，得白色固体5.4g，收率76％。
实施例2
12n-(叔丁氧羰基)苦参酸甲酯(2)的制备
将化合物1(5.0g，14.2mmol)溶于50ml无水甲醇中，依次加入二碳酸二叔丁酯(4.6g，21.3mmol)和无水碳酸钾(5.9g，42.6mmol)，加毕，室温反应4h。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝40:1(v/v)，得无色油状物4.8g，产率89％。
实施例3
12n-(叔丁氧羰基)苦参醇(3)的制备
将化合物2(4.8g，12.6mmol)溶于30ml四氢呋喃中，冷却至0。将lialh4(574mg，15.1mmol)溶于5ml四氢呋喃中，0℃下滴加至反应液中。滴毕，室温搅拌反应6h。tlc检测反应完全，停止反应，加入5ml的丙酮，再加入5ml的饱和氯化铵，搅拌30min。抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加入100ml水，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝40:1(v/v)，得得无色油状物3.2g，收率72％。
实施例4
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-肉桂酰基苦参醇(4a)的制备
将化合物3(200mg，0.6mmol)溶于5ml二氯甲烷中，依次加入dmap(98mg，0.8mmol)，edci(154mg，0.8mmol)和肉桂酸(118mg，0.8mmol)，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝40:1(v/v)，得无色油状物198mg，收率69％。
实施例5
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(2-氯肉桂酰基)苦参醇(4b)的制备
以化合物3和2-氯肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率60％。
实施例6
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-氯肉桂酰基)苦参醇(4c)的制备
以化合物3和3-氯肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率55％。
实施例7
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-氯肉桂酰基)苦参醇(4d)的制备
以化合物3和4-氯肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率50％。
实施例8
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)苦参醇(4e)的制备
以化合物3和3,4-二氯肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率42％。
实施例9
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-溴肉桂酰基)苦参醇(4f)的制备
以化合物3和3-溴肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率43％。
实施例10
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)苦参醇(4g)的制备
以化合物3和4-三氟甲基肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率56％。
实施例11
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-硝基桂酰基)苦参醇(4h)的制备
以化合物3和4-硝基肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率48％。
实施例12
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲基肉桂酰基)苦参醇(4i)的制备
以化合物3和4-甲基肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率48％。
实施例13
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)苦参醇(4j)的制备
以化合物3和4-甲氧基肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率65％。
实施例14
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)苦参醇(4k)的制备
以化合物3和3,4-亚甲二氧肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率71％。
实施例15
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)苦参醇(4l)的制备
以化合物3和3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料，操作同化合物4a的合成方法，得无色油状物，收率68％。
实施例16
4’-o-肉桂酰基苦参醇盐酸盐(5a)的制备
将化合物4(198mg)溶于3ml二氯甲烷中，加入600ul三氟乙酸，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状产物。加少量二氯甲烷溶解，加入2mol/l的氯化氢-乙醚溶液5ml，室温搅拌10min，减压蒸除溶剂，得白色固体162mg，收率：87％。
熔点(mp):156.0-157.2℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.70(d,j＝16.0hz,1h),7.62-7.59(m,2h),7.42-7.38(m,3h),6.54(d,j＝16.0hz,1h),4.28-4.23(m,2h),4.11-4.04(m,1h),3.84(t,j＝13.6hz,1h),3.70-3.64(m,1h),3.45-3.37(m,2h),3.27(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.09-3.00(m,2h),2.52-2.44(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.12-1.91(m,5h),1.90-1.74(m,6h),1.73-1.53(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.6,146.3,135.7,131.6,130.1,129.3,118.8,65.0,62.7,56.6,56.6,53.6,43.8,37.9,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,19.6,19.5；
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实施例17
4’-o-(2-氯肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5b)的制备
以化合物4b为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率95％。
熔点(mp):157.8-158.6℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.07(d,j＝16.0hz,1h),7.79(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.47(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.39(td,j＝7.4,1.7hz,1h),7.35(td,j＝7.4,1.0hz,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),4.07(ddd,j＝12.2,7.3,3.4hz,1h),3.84(t,j＝13.6hz,1h),3.69-3.64(m,1h),3.45-3.38(m,2h),3.27(dd,j＝13.3,4.6hz,1h),3.09-3.00(m,2h),2.51-2.44(m,1h),2.25-2.20(m,1h),2.11-1.91(m,5h),1.90-1.75(m,6h),1.74-1.53(m,3h)；
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实施例18
4’-o-(3-氯肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5c)的制备
以化合物4c为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率92％。
熔点(mp):159.6-160.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.68-7.63(m,2h),7.55(ddd,j＝6.3,2.1,1.8hz,1h),7.42-7.37(m,2h),6.58(d,j＝16.1hz,1h),4.30-4.22(m,2h),4.08(ddd,j＝12.2,7.1,3.1hz,1h),3.85(t,j＝13.6hz,1h),3.69-3.65(m,1h),3.45-3.38(m,2h),3.28(dd,j＝13.4,4.7hz,1h),3.09-3.00(m,2h),2.52-2.46(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.12-1.91(m,5h),1.88-1.75(m,6h),1.74-1.53(m,3h)；
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实施例19
4’-o-(4-氯肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5d)的制备
以化合物4d为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率91％。
熔点(mp):151.3-152.2℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.67(d,j＝16.0hz,1h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),7.41(d,j＝8.5hz,2h),6.55(d,j＝16.0hz,1h),4.30-4.20(m,2h),4.10-4.03(m,1h),3.85(t,j＝13.6hz,1h),3.68-3.64(m,1h),3.45-3.37(m,2h),3.27(dd,j＝13.3,4.4hz,1h),3.08-3.00(m,2h),2.51-2.45(m,1h),2.25-2.20(m,1h),2.11-1.90(m,5h),1.89-1.75(m,6h),1.74-1.53(m,3h)；
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实施例20
4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5e)的制备
以化合物4e为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率87％。
熔点(mp):152.1-153.4℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.81(d,j＝1.5hz,1h),7.64(d,j＝16.0hz,1h),7.58-7.54(m,2h),6.60(d,j＝16.0hz,1h),4.30-4.21(m,2h),4.07(ddd,j＝12.2,7.1,3.1hz,1h),3.85(t,j＝13.6hz,1h),3.69-3.64(m,1h),3.45-3.38(m,2h),3.28(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.09-3.00(m,2h),2.51-2.45(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.12-1.89(m,5h),1.88-1.75(m,6h),1.74-1.52(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.0,143.4,136.3,135.0,134.0,132.1,131.0,128.7,121.2,65.2,62.7,56.6,56.6,53.6,43.8,37.9,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,19.6,19.5；
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实施例21
4’-o-(3-溴肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5f)的制备
以化合物4f为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率98％。
熔点(mp):158.1-159.3℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.81-7.79(m,1h),7.65(d,j＝16.1hz,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.57-7.54(m,1h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),6.57(d,j＝16.1hz,1h),4.30-4.22(m,2h),4.07(ddd,j＝12.2,7.1,3.2hz,1h),3.84(t,j＝13.6hz,1h),3.68-3.64(m,1h),3.45-3.38(m,2h),3.27(dd,j＝13.4,4.7hz,1h),3.08-3.00(m,2h),2.52-2.44(m,1h),2.25-2.20(m,1h),2.11-1.90(m,5h),1.88-1.74(m,6h),1.73-1.53(m,3h)；
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实施例22
4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5g)的制备
以化合物4g为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率95％。
熔点(mp):155.7-156.8℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.81(d,j＝8.2hz,2h),7.75(d,j＝16.1hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),6.68(d,j＝16.1hz,1h),4.30-4.25(m,2h),4.08(ddd,j＝12.2,7.1,3.1hz,1h),3.85(t,j＝13.6hz,1h),3.69-3.64(m,1h),3.46-3.37(m,2h),3.28(dd,j＝13.4,4.7hz,1h),3.09-2.98(m,2h),2.52-2.45(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.12-1.91(m,5h),1.90-1.75(m,6h),1.74-1.53(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.0,144.2,139.5,132.7(q,j＝32.4hz),129.7,126.9(q,j＝3.7hz),125.4(q,j＝269.4hz),121.8,65.2,62.7,56.6,56.6,53.7,43.8,38.0,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,19.6,19.5；
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found:451.2568。
实施例23
4’-o-(4-硝基肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5h)的制备
以化合物4h为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率95％。
熔点(mp):162.1-163.4℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.26(d,j＝8.8hz,2h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),7.77(d,j＝16.1hz,1h),6.70(d,j＝16.1hz,1h),4.32-4.24(m,2h),4.08(ddd,j＝12.2,7.1,3.1hz,1h),3.85(t,j＝13.
6hz,1h),3.69-3.63(m,1h),3.47-3.38(m,2h),3.28(dd,j＝13.3,4.6hz,1h),3.09-2.99(m,2h),2.51-2.45(m,1h),2.25-2.19(m,1h),2.12-1.91(m,5h),1.88-1.75(m,6h),1.74-1.55(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.7,150.0,143.4,142.0,130.2,125.1,123.3,65.3,62.7,56.7,56.6,53.7,43.8,38.0,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,21.5,19.6,19.5；
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found:428.2541。
实施例24
4’-o-(4-甲基肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5i)的制备
以化合物4i为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率94％。
熔点(mp):150.8-151.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.66(d,j＝16.0hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝7.9hz,2h),6.47(d,j＝16.0hz,1h),4.28-4.21(m,2h),4.06(ddd,j＝12.0,7.0,2.7hz,1h),3.84(t,j＝13.6hz,1h),3.67-3.62(m,1h),3.45-3.37(m,2h),3.27(dd,j＝13.3,4.4hz,1h),3.08-2.99(m,2h),2.50-2.42(m,1h),2.35(s,3h),2.44-2.18(m,1h),2.12-1.90(m,5h),1.87-1.75(m,6h),1.73-1.52(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.8,146.4,142.3,132.9,130.7,129.3,117.7,64.9,62.7,56.7,56.6,53.6,43.8,38.0,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,21.5,19.6,19.5；
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found:397.2848。
实施例25
4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5j)的制备
以化合物4j为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率90％。
熔点(mp):157.6-158.1℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.65(d,j＝16.0hz,1h),7.55(d,j＝8.7hz,2h),6.95(d,j＝8.7hz,2h),6.38(d,j＝16.0hz,1h),4.27-4.20(m,2h),4.10-4.03(m,1h),3.84(t,j＝13.6hz,1h),3.82(s,3h),3.68-3.62(m,1h),3.46-3.38(m,2h),3.27(dd,j＝13.4,4.4hz,1h),3.08-2.98(m,2h),2.49-2.42(m,1h),2.24-2.18(m,1h),2.11-1.90(m,5h),1.86-1.75(m,6h),1.73-1.52(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:169.0,163.2,146.2,131.0,128.2,116.0,115.4,64.8,62.7,56.7,56.6,55.9,53.7,43.8,38.0,32.9,30.9,29.6,25.5,24.5,21.9,19.6,19.5；
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found:413.2802。
实施例26
4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5k)的制备
以化合物4k为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率84％。
熔点(mp):152.3-153.8℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.60(d,j＝15.9hz,1h),7.16(d,j＝1.5,1h),7.09(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.36(d,j＝15.9hz,1h),6.00(s,2h),4.26-4.20(m,2h),4.07(ddd,j＝12.2,7.2,3.2hz,1h),3.85(t,j＝13.6hz,1h),3.69-3.64(m,1h),3.45-3.37(m,2h),3.27(dd,j＝13.3,4.6hz,1h),3.09-3.00(m,2h),2.52-2.44(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.12-1.89(m,5h),1.88-1.75(m,6h),1.74-1.52(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.9,151.3,149.9,146.2,130.1,125.9,116.6,109.5,107.4,103.1,64.9,62.7,56.6,56.6,53.6,43.8,37.9,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,21.9,19.6,19.5；
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found:427.2590。
实施例27
4’-o-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)苦参醇盐酸盐(5l)的制备
以化合物4l为原料，操作同化合物5a的合成方法，得白色固体，收率85％。
熔点(mp):171.2-172.6℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.64(d,j＝15.9hz,1h),6.94(s,2h),6.50(d,j＝15.9hz,1h),4.30-4.20(m,2h),4.12-4.04(m,1h),3.87(s,6h),3.84(t,j＝13.4hz,1h),3.78(s,3h),3.68-3.62(m,1h),3.45-3.37(m,2h),3.27(dd,j＝13.4,4.1hz,1h),3.10-2.98(m,2h),2.52-2.44(m,1h),2.27-2.18(m,1h),2.12-1.90(m,5h),1.89-1.74(m,6h),1.73-1.54(m,3h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.7,154.8,146.4,141.3,131.6,118.2,106.7,64.9,62.7,61.2,56.8,56.7,56.6,53.7,43.8,38.0,32.9,30.9,29.5,25.5,24.5,22.0,19.6,19.5；
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found:473.3011。
反应试剂与条件:(a)2mol/lhcl，meoh，reflux；(b)boc2o，k2co3，ch2cl2；(c)lialh4，thf；(d)unsubstitutedorsubstitutedtrans-cinnamicacid，dmap，edci，ch2cl2；(e)i)cf3cooh，ch2cl2，ii)hcl-et2o
合成路线：以槐定碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到槐定酸甲酯6，然后在碱性条件下对其12位氨基进行boc保护得到中间体7；中间体7在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物8，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体9；最后，中间体9在酸性条件下脱取boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物10。
实施例28
槐定酸甲酯(6)盐酸盐的制备
将槐定碱(5.0g，20.1mmol)溶于50ml甲醇中，加入30ml盐酸(2mol/l)，升温至115℃反应24h。tlc检测反应完全，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂得粗品，向反应瓶中加入20ml丙酮，室温搅拌1h，过滤，得白色固体5.2g，收率73％。
实施例29
12n-(叔丁氧羰基)槐定酸甲酯(7)的制备
将化合物6(1.0g，2.8mmol)溶于10ml无水甲醇中，依次加入二碳酸二叔丁酯(916mg，4.2mmol)和无水碳酸钾(1.2g，8.4mmol)，加毕，室温反应4h。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状物1.0g，产率91％。
实施例30
12n-(叔丁氧羰基)槐定醇(8)的制备
将化合物7(1.0g，2.6mmol)溶于15ml四氢呋喃中，冷却至0℃。将lialh4(122mg，3.2mmol)溶于3ml四氢呋喃中，0℃下滴加至反应液中。滴毕，室温搅拌反应6h。tlc检测反应完全，停止反应，加入3ml的丙酮，再加入3ml的饱和氯化铵，搅拌30min。抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加入100ml水，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝20:1(v/v)，得无色油状物0.9g，收率98％。
实施例31
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-肉桂酰基槐定醇(9a)的制备
将化合物8(493mg，1.4mmol)溶于5ml二氯甲烷中，依次加入dmap(220mg，1.8mmol)，edci(345mg，1.8mmol)和肉桂酸(266mg，1.8mmol)，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝40:1(v/v)，得无色油状物572mg，收率85％。
实施例32
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(2-氯肉桂酰基)槐定醇(9b)的制备
以化合物8和2-氯肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物g，收率60％。
实施例33
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-氯肉桂酰基)槐定醇(9c)的制备
以化合物8和3-氯肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率78％。
实施例34
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-氯肉桂酰基)槐定醇(9d)的制备
以化合物8和4-氯肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率58％。
实施例35
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)槐定醇(9e)的制备
以化合物8和3,4-二氯肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率57％。
实施例36
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-溴肉桂酰基)槐定醇(9f)的制备
以化合物8和3-溴肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率63％。
实施例37
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)槐定醇(9g)的制备
以化合物8和4-三氟甲基肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率45％。
实施例38
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-硝基肉桂酰基)槐定醇(9h)的制备
以化合物8和4-硝基肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率55％。
实施例39
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲基肉桂酰基)槐定醇(9i)的制备
以化合物8和4-甲基肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率54％。
实施例40
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)槐定醇(9j)的制备
以化合物8和4-甲氧基肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率51％。
实施例41
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)槐定醇(9k)的制备
以化合物8和3,4-亚甲二氧肉桂酸为原料，操作同化合物9a的合成方法，得无色油状物，收率40％。
实施例42
4’-o-肉桂酰基槐定醇盐酸盐(10a)的制备
将化合物9a(572mg)溶于3ml二氯甲烷中，加入600ul三氟乙酸，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状产物。加少量二氯甲烷溶解，加入2mol/l的氯化氢-乙醚溶液5ml，室温搅拌10min，减压蒸除溶剂，得白色固体470mg，收率：87％。
熔点(mp):171.5-173.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.70(d,j＝16.0hz,1h),7.65-7.57(m,2h),7.44-7.35(m,3h),6.56(d,j＝16.0hz,1h),4.26(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.1,4.2hz,1h),3.66-3.61(m,1h),3.53(dd,j＝8.9,5.6hz,1h),3.41-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝12.7,4.7hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.02(t,j＝12.6hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.10-1.90(m,5h),1.89-1.76(m,5h),1.73-1.66(m,1h),1.65-1.59(m,1h),1.58-1.50(m,1h),1.49-1.42(m,1h)；
13cnmr(150mhz,cd3od)δ:168.6,146.3,135.7,131.6,130.1,129.3,118.9,65.1,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.8,29.5,29.1,26.9,26.5,23.9,23.8,22.8,18.7；
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found:383.2699。
实施例43
4’-o-(2-氯肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10b)的制备
以化合物9b为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率92％。
熔点(mp):143.0-143.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.07(d,j＝16.0hz,1h),7.81(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.47(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),7.39(td,j＝7.4,1.8hz,1h),7.35(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.60(d,j＝16.0hz,1h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),3.84(dd,j＝12.2,4.5hz,1h),3.63(td,j＝12.9,3.0hz,1h),3.53(dd,j＝9.3,5.5hz,1h),3.43-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.4hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.03(t,j＝12.5,1h),2.70-2.60(m,1h),2.43(dt,j＝13.2,3.8hz,1h),2.10-1.92(m,5h),1.89-1.78(m,5h),1.73-1.67(m,1h),1.66-1.59(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.1,141.4,135.8,133.6,132.7,131.2,129.0,128.7,121.8,65.3,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.8,29.4,29.0,26.9,26.5,23.8,23.7,22.8,18.7；
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found:417.2313。
实施例44
4’-o-(3-氯肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10c)的制备
以化合物9c为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率89％。
熔点(mp):135.4-136.8℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.67-7.63(m,2h),7.56(ddd,j＝6.4,2.4,1.6hz,1h),7.41-7.37(m,2h),6.60(d,j＝16.1hz,1h),4.26(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.2,4.4hz,1h),3.63(td,j＝12.9,3.0hz,1h),3.53(dd,j＝9.4,5.5hz,1h),3.42-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.4hz,1h),3.19-3.14(m,1h),3.03(t,j＝12.7hz,1h),2.70-2.61(m,1h),2.44(dt,j＝13.1,3.8hz,1h),2.10-1.91(m,5h),1.89-1.77(m,5h),1.72-1.66(m,1h),1.66-1.60(m,1h),1.59-1.51(m,1h),1.50-1.41(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.2,144.5,137.8,136.0,131.6,131.2,128.9,127.6,120.7,65.3,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.7,29.4,29.1,26.9,26.5,23.8,23.8,22.8,18.7；
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found:417.2310。
实施例45
4’-o-(4-氯肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10d)的制备
以化合物9d为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率88％。
熔点(mp):147.5-148.8℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.67(d,j＝16.0hz,1h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),6.57(d,j＝16.0hz,1h),4.26(t,j＝6.4hz,2h),3.82(dd,j＝12.1,4.1hz,1h),3.62(td,j＝12.7,2.5hz,1h),3.55-3.50(m,1h),3.42-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.1hz,1h),3.20-3.13(m,1h),3.02(t,j＝12.7hz,1h),2.69-2.58(m,1h),2.45-2.36(m,1h),2.15-1.90(m,5h),1.88-1.75(m,5h),1.73-1.66(m,1h),1.65-1.58(m,1h),1.58-1.50(m,1h),1.50-1.41(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.4,144.8,137.3,134.5,130.8,130.3,119.7,65.2,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.8,29.5,29.1,26.9,26.5,23.9,23.7,22.8,18.7；
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found:417.2310。
实施例46
4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10e)的制备
以化合物9e为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率72％。
熔点(mp):138.8-139.4℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.82(d,j＝1.8hz,1h),7.63(d,j＝16.0hz,1h),7.59-7.53(m,2h),6.62(d,j＝16.0hz,1h),4.26(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.2,4.4hz,1h),3.63(td,j＝12.9,3.0hz,1h),3.53(dd,j＝9.5,5.5hz,1h),3.41-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.2,4.4hz,1h),3.19-3.14(m,1h),3.03(t,j＝12.5hz,1h),2.69-2.60(m,1h),2.44(dt,j＝12.8,3.9hz,1h),2.10-1.92(m,5h),1.90-1.76(m,5h),1.72-1.67(m,1h),1.66-1.59(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.50-1.41(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.0,143.4,136.3,135.0,134.0,132.1,131.1,128.7,121.3,65.3,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.7,29.4,29.1,26.9,26.5,23.9,23.7,22.8,18.7；
hrmsm/zcalculatedforc24h33cl2n2o2[m+h]+:451.1919；
found:451.1927。
实施例47
4’-o-(3-溴肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10f)的制备
以化合物9f为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率79％。
熔点(mp):146.0-148.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.80(s,1h),7.64(d,j＝16.0hz,1h),7.61(d,j＝7.8hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),6.59(d,j＝16.0hz,1h),4.26(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.1,2.9hz,1h),3.63(td,j＝12.8,2.5hz,1h),3.53(dd,j＝9.3,5.5hz,1h),3.41-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.2,4.4hz,1h),3.20-3.14(m,1h),3.03(t,j＝12.6hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.47-2.40(m,1h),2.11-1.92(m,5h),1.90-1.77(m,5h),1.72-1.67(m,1h),1.66-1.60(m,1h),1.59-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.2,144.4,138.1,134.2,132.0,131.8,128.0,123.9,120.7,65.3,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.7,29.4,29.1,26.9,26.5,23.8,23.8,22.8,18.7；
hrmsm/zcalculatedforc24h34brn2o2[m+h]+:461.1804；
found:461.1813。
实施例48
4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10g)的制备
以化合物9g为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率92％。
熔点(mp):131.3-132.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.82(d,j＝8.2hz,2h),7.74(d,j＝16.1hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),6.71(d,j＝16.0hz,1h),4.27(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.2,4.4hz,1h),3.63(td,j＝12.9,3.0hz,1h),3.54(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),3.42-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.4hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.03(t,j＝12.7hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.45(dt,j＝13.0,3.8hz,1h),2.12-1.93(m,5h),1.89-1.76(m,5h),1.73-1.67(m,1h),1.66-1.60(m,1h),1.59-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.0,144.2,139.5,132.7(q,j＝32.2hz),129.8,126.9(q,j＝3.5hz),125.4(q,j＝271.5hz),121.9,65.3,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.7,29.4,29.1,26.9,26.5,23.8,23.7,22.8,18.7；
hrmsm/zcalculatedforc25h34f3n2o2[m+h]+:451.2572；
found:451.2576。
实施例49
4’-o-(4-硝基肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10h)的制备
以化合物9h为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率92％。
熔点(mp):148.0-150.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.25(d,j＝8.3hz,2h),7.87(d,j＝8.7hz,2h),7.75(d,j＝15.9hz,1h),6.75(d,j＝16.1hz,1h),4.27(t,j＝6.2hz,2h),3.83(dd,j＝12.1,4.1hz,1h),3.63(td,j＝13.0,3.0hz,1h),3.54(dd,j＝9.2,5.3,1h),3.43-3.32(m,2h),3.25(dd,j＝13.1,4.3hz,1h),3.20-3.14(m,1h),3.03(t,j＝12.6hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.49-2.42(m,1h),2.10-1.93(m,5h),1.89-1.76(m,5h),1.73-1.67(m,1h),1.66-1.61(m,1h),1.60-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.8,149.9,143.3,142.0,130.2,125.1,123.4,65.4,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.7,29.4,29.1,26.9,26.5,23.8,23.7,22.8,18.7；
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found:428.2547。
实施例50
4’-o-(4-甲基肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10i)的制备
以化合物9i为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率90％。
熔点(mp):129.7-130.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.65(d,j＝16.0hz,1h),7.50(d,j＝8.2hz,2h),7.22(d,j＝7.9hz,2h),6.49(d,j＝16.0hz,1h),4.24(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.2,4.5hz,1h),3.63(td,j＝12.9,3.0hz,1h),3.53(dd,j＝9.3,5.5,1h),3.42-3.31(m,2h),3.24(dd,j＝13.2,4.4hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.02(t,j＝12.7hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.47-2.40(m,1h),2.35(s,3h),2.10-1.92(m,5h),1.88-1.76(m,5h),1.72-1.66(m,1h),1.66-1.59(m,1h),1.59-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.8,146.3,142.2,132.9,130.7,129.3,117.8,65.1,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.8,29.5,29.1,26.9,26.5,23.8,23.8,22.8,21.5,18.7；
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found:397.2856。
实施例51
4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10j)的制备
以化合物9j为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率81％。
熔点(mp):169.0-170.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.64(d,j＝15.9hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,2h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),6.40(d,j＝16.0hz,1h),4.24(t,j＝6.4hz,2h),3.85-3.80(m,4h),3.63(td,j＝12.9,2.6hz,1h),3.53(dd,j＝9.2,5.5hz,1h),3.42-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.4hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.02(t,j＝12.7hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.46-2.39(m,1h),2.10-1.92(m,5h),1.87-1.77(m,5h),1.72-1.66(m,1h),1.65-1.59(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:169.1,163.2,146.1,131.0,128.2,116.1,115.4,65.0,59.3,58.0,55.9,54.1,46.4,43.6,35.8,29.5,29.1,26.9,26.5,23.8,23.8,22.8,18.7；
hrmsm/zcalculatedforc25h37n2o3[m+h]+:413.2804；
found:413.2806。
实施例52
4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)槐定醇盐酸盐(10k)的制备
以化合物9k为原料，操作同化合物10a的合成方法，得白色固体，收率95％。
熔点(mp):142.7-143.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.60(d,j＝15.9hz,1h),7.17(s,1h),7.09(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.38(d,j＝15.9hz,1h),6.00(s,2h),4.23(t,j＝6.4hz,2h),3.83(dd,j＝12.0,3.8hz,1h),3.63(td,j＝12.8,2.3hz,1h),3.53(dd,j＝9.1,5.4hz,1h),3.42-3.32(m,2h),3.24(dd,j＝13.1,4.2hz,1h),3.19-3.13(m,1h),3.02(t,j＝12.6hz,1h),2.70-2.60(m,1h),2.44-2.40(m,1h),2.12-1.91(m,5h),1.88-1.75(m,5h),1.71-1.67(m,1h),1.66-1.59(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.50-1.42(m,1h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.9,151.3,149.9,146.1,130.1,125.9,116.7,109.5,107.4,103.1,65.0,59.3,58.0,54.1,46.4,43.6,35.8,29.5,29.1,26.9,26.5,23.8,23.8,22.8,18.7；
hrmsm/zcalculatedforc25h35n2o4[m+h]+:427.2597；
found:427.2599。
反应试剂与条件:(b)boc2o，k2co3，ch2cl2；(c)lialh4，thf；(d)unsubstitutedorsubstitutedtrans-cinnamicacid，dmap，edci，ch2cl2；(e)i)cf3cooh，ch2cl2，ii)hcl-et2o；(f)i)kmno4，10％h2so4ii)2mol/lhcl，meoh。
合成路线：以槐果碱为起始原料，在高锰酸钾与10％的硫酸作用下氧化开环，然后以甲醇为溶剂，在2mol/l的盐酸作用下酯化得槐果酸甲酯11；12位氨基经boc保护得中间体12，然后经四氢铝锂还原得醇羟基中间体13；中间体13在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(dmap/edci)的作用下与取代或未取代的肉桂酸缩合得中间体14；最后，在三氟乙酸作用下脱去boc保护基，并在氯化氢-乙醚条件下得到盐酸盐产物15。
实施例53
槐果酸(11)的制备
将槐果碱(2.0g，8.1mmol)置于100ml反应瓶中，加入10％硫酸20ml，冰浴下缓慢加入高锰酸钾(1.9g,12.2mmol)，加毕，升温至115℃反应24h。tlc检测反应完全，停止反应，冷却至室温，加入200ml甲醇，搅拌10min，抽滤，滤液浓缩，得白色固体。将该白色固体置于100ml反应瓶中，加入20ml甲醇和20ml盐酸(2mol/l)，升温至115℃反应24h。tlc检测反应完全，停止反应，冷却至室温，调节ph至6-7，减压蒸除溶剂，加入100ml甲醇，过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝30:1(v/v)，得白色固体1.8g，产率68％。
实施例54
12n-(叔丁氧羰基)槐果酸甲酯(12)的制备
将化合物11(1.8g，5.5mmol)溶于20ml无水甲醇中，依次加入二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.3mmol)和无水碳酸钾(2.3g，16.6mmol)，加毕，室温反应4h。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(v/v)，得无色油状物885mg，产率46％。
实施例55
12n-(叔丁氧羰基)槐果醇(13)的制备
将化合物12(885mg，2.5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冷却至0℃。将lialh4(114.0mg，3.0mmol)溶于3ml四氢呋喃中，0℃下滴加至反应液中。滴毕，室温搅拌反应6h。tlc检测反应完全，停止反应，加入3ml的丙酮，再加入3ml的饱和氯化铵，搅拌30min。抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加入100ml水，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝40:1(v/v)，得得无色油状物651mg，收率80％。
实施例56
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-肉桂酰基槐果醇(14a)的制备
将化合物13(200mg，0.6mmol)溶于5ml二氯甲烷中，依次加入dmap(98mg，0.8mmol)，edci(154mg，0.8mg)和肉桂酸(118mg，0.8mmol)，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入100ml水，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(v/v)，得无色油状物261mg，收率96％。
实施例57
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(2-氯肉桂酰基)槐果醇(14b)的制备
以化合物13和2-氯肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率92％。
实施例58
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-氯肉桂酰基)槐果醇(14c)的制备
以化合物13和3-氯肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率75％。
实施例59
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-氯肉桂酰基)槐果醇(14d)的制备
以化合物13和4-氯肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率68％。
实施例60
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)槐果醇(14e)的制备
以化合物13和3,4-二氯肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率65％。
实施例61
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3-溴肉桂酰基)槐果醇(14f)的制备
以化合物13和3-溴肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率45％。
实施例62
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)槐果醇(14g)的制备
以化合物13和4-三氟甲基肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率82％。
实施例63
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-硝基肉桂酰基)槐果醇(14h)的制备
以化合物13和4-硝基肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率81％。
实施例64
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲基肉桂酰基)槐果醇(14i)的制备
以化合物13和4-甲基肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率85％。
实施例65
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)槐果醇(14j)的制备
以化合物13和4-甲氧基肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率81％。
实施例66
12n-(叔丁氧羰基)-4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)槐果醇(14k)的制备
以化合物13和3,4-亚甲二氧肉桂酸为原料，操作同化合物14a的合成方法，得无色油状物，收率81％。
实施例67
4’-o-肉桂酰基槐果醇盐酸盐(15a)的制备
将化合物14a(261mg)溶于3ml二氯甲烷中，加入600ul三氟乙酸，加毕，室温反应。tlc检测反应完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状产物。加少量二氯甲烷溶解，加入2mol/l的氯化氢-乙醚溶液5ml，室温搅拌10min，减压蒸除溶剂，得白色固体240mg，收率98％。
熔点(mp):140.3-142.1℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.82(d,j＝16.1hz,1h),7.70-7.65(m,2h),7.42-7.38(m,3h),6.66(d,j＝16.1hz,1h),4.43(dt,j＝11.8,5.3hz,1h),4.41-4.34(m,1h),4.34-4.27(m,1h),3.91(t,j＝13.7hz,1h),3.74-3.68(m,1h),3.47-3.38(m,2h),3.33(dd,j＝13.3,4.6hz,1h),3.10-3.00(m,2h),2.60-2.48(m,1h),2.45-2.37(m,1h),2.37-2.26(m,1h),2.14(d,j＝14.6hz,1h),2.09-1.91(m,4h),1.91-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.2,146.8,135.8,131.6,130.0,129.5,118.7,62.6,61.0,56.7,56.6,51.8,43.9,38.2,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
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found:355.2389。
实施例68
4’-o-(2-氯肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15b)的制备
以化合物14b为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率94％。
熔点(mp):134.1-135.2℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.10(d,j＝16.0hz,1h),7.85(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.39(t,j＝7.7hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,1h),6.75(d,j＝16.0hz,1h),4.45-4.40(m,2h),4.32-4.25(m,1h),3.90(t,j＝13.6hz,1h),3.74-3.68(m,1h),3.47-3.39(m,2h),3.33(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.11-3.01(m,2h),2.58-2.49(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.36-2.28(m,1h),2.16(d,j＝14.6hz,1h),2.09-1.91(m,4h),1.91-1.74(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.7,141.7,135.8,133.6,132.7,131.2,129.2,128.6,121.7,62.6,61.2,56.6,56.6,51.8,43.9,38.1,32.8,30.6,25.5,24.6,19.6,19.4；
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found:389.1989。
实施例69
4’-o-(3-氯肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15c)的制备
以化合物14c为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率91％。
熔点(mp):130.0-130.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.80(d,j＝16.1hz,1h),7.73(s,1h),7.61(d,j＝6.8hz,1h),7.42-7.37(m,2h),6.70(d,j＝16.1hz,1h),4.47-4.41(m,1h),4.40-4.30(m,2h),3.92(t,j＝13.7hz,1h),3.74-3.66(m,1h),3.47-3.38(m,2h),3.35-3.30(m,1h),3.10-3.01(m,2h),2.59-2.49(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.35-2.27(m,1h),2.14(d,j＝14.8hz,1h),2.10-1.90(m,4h),1.90-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.8,145.0,137.9,135.9,131.5,131.3,129.1,127.8,120.4,62.6,61.0,56.6,56.6,51.7,43.9,38.2,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.3；
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found:389.1995。
实施例70
4’-o-(4-氯肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15d)的制备
以化合物14d为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率90％。熔点(mp):133.2-135.0℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.81(d,j＝16.1hz,1h),7.68(d,j＝8.5hz,2h),7.41(d,j＝8.5hz,2h),6.67(d,j＝16.1hz,1h),4.44(dtj＝11.8,6.2hz,1h),4.38-4.28(m,2h),3.91(t,j＝13.7hz,1h),3.71-3.65(m,1h),3.48-3.39(m,2h),3.32(dd,j＝13.4,4.5hz,1h),3.10-3.00(m,2h),2.54-2.47(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.32-2.25(m,1h),2.15(d,j＝14.7hz,1h),2.10-1.91(m,4h),1.90-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.9,145.3,137.4,134.6,130.9,130.2,119.4,62.6,60.9,56.7,56.6,51.6,43.9,38.3,32.9,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
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found:389.1992。
实施例71
4’-o-(3,4-二氯肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15e)的制备
以化合物14e为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率93％。
熔点(mp):156.2-157.1℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.90(d,j＝1.8hz,1h),7.79(d,j＝16.1hz,1h),7.63(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),6.70(d,j＝16.1hz,1h),4.45(dt,j＝11.9,5.3hz,1h),4.38-4.31(m,2h),3.93(t,j＝13.7hz,1h),3.72-3.68(m,1h),3.48-3.39(m,2h),3.33(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.10-3.01(m,2h),2.56-2.50(m,1h),2.46-2.38(m,1h),2.34-2.28(m,1h),2.14(d,j＝14.7hz,1h),2.10-1.90(m,4h),1.90-1.76(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.6,143.9,136.4,135.0,134.0,132.1,131.2,128.9,120.9,62.6,60.9,56.7,56.6,51.6,43.9,38.3,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.3；
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found:423.1600。
实施例72
4’-o-(3-溴肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15f)的制备
以化合物14f为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率98％。
熔点(mp):164.5-165.3℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.87(s,1h),7.78(d,j＝16.1hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.32(t,j＝7.9hz,1h),6.69(j＝16.1hz,1h),4.44(dt,j＝11.9,5.3hz,1h),4.40-4.30(m,2h),3.92(t,j＝13.7hz,1h),3.73-3.68(m,1h),3.48-3.39(m,2h),3.33(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.10-3.01(m,2h),2.58-2.50(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.36-2.27(m,1h),2.14(d,j＝14.6hz,1h),2.10-1.91(m,4h),1.90-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.7,145.0,138.2,134.3,132.1,131.7,128.2,123.9,120.4,62.6,61.0,56.6,56.6,51.7,43.9,38.2,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
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found:433.1483。
实施例73
4’-o-(4-三氟甲基肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15g)的制备
以化合物14g为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率98％。
熔点(mp):137.8-138.3℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.92-7.87(m,3h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),6.80(d,j＝16.1hz,1h),4.46(dt,j＝11.9,5.3hz,1h),4.42-4.32(m,2h),3.94(t,j＝13.7hz,1h),3.73-3.70(m,1h),3.48-3.40(m,2h),3.34(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.11-3.01(m,2h),2.59-2.51(m,1h),2.47-2.39(m,1h),2.36-2.30(m,1h),2.16(d,j＝14.7hz,1h),2.11-1.93(m,4h),1.91-1.76(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.6,144.7,139.6,132.7(q,j＝32.3hz),129.9,126.8(q,j＝3.2hz),125.4(q,j＝271.0hz),121.6,62.6,61.0,56.7,56.6,51.6,43.9,38.3,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
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found:423.2260。
实施例74
4’-o-(4-硝基肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15h)的制备
以化合物14h为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率77％。
熔点(mp):175.2-176℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:8.25(d,j＝8.9hz,2h),7.95-7.90(m,3h),6.85(d,j＝16.2hz,1h),4.47(dt,j＝11.9,5.3hz,1h),4.41-4.33(m,2h),3.94(t,j＝13.6hz,1h),3.73-3.70(m,1h),3.48-3.40(m,2h),3.34(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.11-3.03(m,2h),2.58-2.53(m,1h),2.48-2.40(m,1h),2.35-2.30(m,1h),2.16(d,j＝14.7hz,1h),2.11-1.92(m,4h),1.91-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:167.3,149.9,143.8,142.1,130.4,125.0,123.1,62.6,61.1,56.7,56.6,51.5,43.9,38.3,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
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found:400.2229。
实施例75
4’-o-(4-甲基肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15i)的制备
以化合物14i为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率93％。
熔点(mp):176.6-177.8℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.78(d,j＝16.1hz,1h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),6.60(d,j＝16.0hz,1h),4.42(dt,j＝11.9,6.2hz,1h),4.39-4.33(m,1h),4.30(ddd,j＝12.4,8.2,3.2hz,1h),3.91(t,j＝13.6hz,1h),3.71-3.68(m,1h),3.46-3.39(m,2h),3.32(dd,j＝13.6,4.8hz,1h),3.10-3.01(m,2h),2.56-2.50(m,1h),2.44-2.37(m,1h),2.35(s,3h),2.33-2.28(m,1h),2.14(d,j＝14.7hz,1h),2.10-1.91(m,4h),1.90-1.74(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.4,146.9,142.3,133.0,130.7,129.5,117.5,62.6,60.9,56.7,56.6,51.8,43.9,38.2,32.8,30.7,25.5,24.7,21.5,19.6,19.4；
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found:369.2540。
实施例76
4’-o-(4-甲氧基肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15j)的制备
以化合物14j为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率90％。
熔点(mp):145.4-146.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.76(d,j＝16.0hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),6.95(d,j＝8.6hz,2h),6.50(d,j＝16.0hz,1h),4.42(dt,j＝11.9,5.5hz,1h),4.39-4.32(m,1h),4.29(ddd,j＝12.5,8.0,2.9hz,1h),3.91(t,j＝13.7hz,1h),3.82(s,3h),3.71-3.68(m,1h),3.47-3.39(m,2h),3.32(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.11-3.00(m,2h),2.57-2.50(m,1h),2.44-2.36(m,1h),2.35-2.28(m,1h),2.14(d,j＝11.5hz,1h),2.10-1.91(m,4h),1.91-1.75(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.6,163.3,146.7,131.2,128.3,115.8,115.4,62.6,60.8,56.7,56.6,55.9,51.8,43.9,38.2,32.8,30.8,25.5,24.6,19.6,19.4；
hrmsm/zcalculatedforc23h33n2o3[m+h]+:385.2491；
found:385.2490。
实施例77
4’-o-(3,4-亚甲二氧肉桂酰基)槐果醇盐酸盐(15k)的制备
以化合物14k为原料，操作同化合物15a的合成方法，得白色固体，收率83％。
熔点(mp):157.8-158.5℃；
1h-nmr(600mhz,cd3od)δ:7.72(d,j＝16.0hz,1h),7.23(d,j＝1.6hz,1h),7.16(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.49(d,j＝16.0hz,1h),6.00(s,2h),4.42(dt,j＝11.9,5.5hz,1h),4.38-4.27(m,2h),3.91(t,j＝13.7hz,1h),3.73-3.67(m,1h),3.47-3.38(m,2h),3.32(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),3.10-3.01(m,2h),2.57-2.50(m,1h),2.43-2.36(m,1h),2.34-2.28(m,1h),2.14(d,j＝12.8hz,1h),2.10-1.91(m,4h),1.90-1.74(m,4h)；
13c-nmr(150mhz,cd3od)δ:168.5,151.4,149.9,146.7,130.2,126.1,116.4,109.4,107.6,103.1,62.6,60.8,56.6,56.6,51.8,43.9,38.2,32.8,30.7,25.5,24.7,19.6,19.4；
hrmsm/zcalculatedforc23h31n2o4[m+h]+:399.2284；
found:399.2289。
试验例1四氮噻唑蓝(mtt)法分析细胞增殖
分别取对数生长期细胞接种于96孔板培养，常规条件培养24h后，设组并分别加入经培养基稀释的不同浓度化合物(终浓度分别为0.125、0.250、0.500、1.000、2.000mg/ml)各提取部位供试液200μl，同时设置对照组孔(加入等体积的培养液)，各组均设6个复孔，置5％co2、37℃孵箱培养，药物作用24、36、48、72h后，取出相应96孔板，每孔分别加入5mg/ml的mtt20μl，继续培养4h。吸弃各孔液体，每孔加入dmso150μl，振荡待蓝色晶体溶解后，酶标仪于570nm(参考波长630nm)处检测每孔的吸光度(a)值，确定药物对肿瘤细胞生长的抑制率。计算细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-实验组od值/对照组od值)×100％,具体数据见下表1.
表1
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。