本发明涉及一种利用氧化芳构化构建吡啶并嘧啶二酮骨架的新方法。
背景技术：
芳基并嘧啶二酮是一种新药分子设计时经常采用的骨架，带有该骨架的化合物具有广泛的生物活性并被广泛应用于新药研发中，例如该类化合物在多种gpcr调节剂、新型parp抑制剂等的研发中的应用都已有报道。吡啶并嘧啶二酮是该类化合物的重要组成部分，但目前文献中关于吡啶并嘧啶二酮骨架的合成方法报道比较少，主要方法有如下两种：(1)用邻氨基吡啶酰胺与三光气、cdi等缩合剂直接缩合进行关环；(2)用邻氨基吡啶甲酸酯与异氰酸酯反应，然后在碱性条件下关环(j.org.chem.1987，52，616-622；acsmed.chem.lett，2016，7，547-548)。这些方法中氮上的取代基直接影响关环的效率，因此不利于进行化合物库的构建。
本发明中我们设计了一种通过氧化脱氢芳构化合成吡啶并嘧啶二酮骨架的新方法，以后将采用该方法构建带有吡啶并嘧啶二酮骨架的化合物库，并将其用于以后的新药研发项目中。
技术实现要素：
本发明提供了如式ii及式iv所示吡啶并嘧啶二酮类化合物的合成方法：
其中r1、r5为c1-c10的直链或支链烃类(其中一个或多个亚甲基可以被杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)、非取代或取代的3～10碳的环状烃类(其中一个或多个亚甲基或次甲基可以被o、n、s等杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)、非取代或取代的芳基、非取代或取代的杂环芳基；r2为c1-c10的直链或支链烃类(其中一个或多个亚甲基或次甲基可以被杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)、非取代或取代的3～10碳的环状烃类(其中一个或多个亚甲基或次甲基可以被杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)；r3、r4为氢原子、c1-c10的直链或支链烃类(其中一个或多个亚甲基或次甲基可以被杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)、非取代或取代的3～10碳的环状烃类(其中一个或多个亚甲基或次甲基可以被杂原子、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基所取代)、非取代或取代的芳基、非取代或取代的杂环芳基。
具体实施方式
通用合成方法
将1当量式i或式iii所代表的化合物溶于适量的乙腈和水的混合溶剂中，在常温下分批加入1-5个当量的硝酸铈铵，室温搅拌至tlc显示反应基本完成，加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经萃取、浓缩、柱层析纯化得到式ii或式iv所代表的产物，产率：40％-90％。
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
1，3-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)的制备
将1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3，4，5，7，8-六氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(2h)-羧酸叔丁酯(3)(100mg，0.339mmol)，硝酸铈铵(928mg，1.69mmol)溶于3.7ml混合溶剂(乙腈∶水＝30∶7)中，室温搅拌3h，tlc显示反应基本完成，加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体(46mg)，产率：66％-85％。mp.202-204℃；1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.21(s，1h)，8.60(d，j＝5.1hz，1h)，7.67(d，j＝5.0hz，1h)，3.32(s，3h)，2.79(s，3h).13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ160.27，151.09，150.85，149.70，140.29，108.77，108.26，30.99，28.71.ms(esi)m/z：192.2[m+h]+。
实施例2
3-甲基-1-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-2)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)的制备1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.21(s，1h)，8.60(d，j＝5.1hz，1h)，7.66(d，j＝5.0hz，1h)，3.32(s，3h)，2.97(q，j＝8.0hz，2h)，1.40(t，j＝8.0hz，3h).13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ160.27，151.28，150.98，148.86，139.61，109.96，107.01，38.44，28.58，12.82.ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。
实施例3
1-甲基-3-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-3)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.21(s，1h)，8.60(d，j＝5.1hz，1h)，7.67(d，j＝5.1hz，1h)，3.69(q，j＝8.0hz，2h)，2.79(s，3h)，1.18(t，j＝8.0hz，3h)；13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ162.02，150.89，149.56，148.21，140.45，109.02，108.27，33.34，31.06，13.31.ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。。
实施例4
1-甲基-3-异丙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-4)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.22(s，1h)，8.60(d，j＝5.0hz，1h)，7.67(d，j＝4.9hz，1h)，4.99(m，1h)，2.79(s，3h)，1.43(d，j＝6.8hz，6h)；13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ161.58，151.26，150.96，149.44，140.65，109.31，108.28，47.03，30.99，19.61.ms(esi)m/z：220.2[m+h]+。
实施例5
1-甲基-3-苄基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-5)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.21(s，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，7.84(d，j＝5.1hz，1h)，7.49(ddd，j＝7.1，2.2，1.0hz，2h)，7.34-7.22(m，3h)，5.24(s，2h)，2.79(s，3h)；13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ161.86，150.89，150.43，149.56，140.45，135.08，129.40，128.54，127.64，109.02，108.27，44.96，31.06.ms(esi)m/z：268.3[m+h]+。
实施例6
3-甲基-1-异丙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-6)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.22(s，1h)，8.60(d，j＝5.0hz，1h)，7.63(d，j＝5.0hz，1h)，4.49(m，1h)，3.32(s，3h)，1.65(d，j＝6.8hz，6h).13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ160.27，154.43，151.78，149.69，140.74，110.39，105.87，48.95，27.35，19.56.ms(esi)m/z：220.2[m+h]+。
实施例7
3-甲基-1-苄基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-7)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ9.20(s，1h)，8.56(d，j＝5.1hz，1h)，7.95(d，j＝5.1hz，1h)，7.32-7.28(m，2h)，7.26(dt，j＝7.3，1.5hz，3h)，4.64(d，j＝1.1hz，2h)，3.37(s，3h).13cnmr(75mhz，chloroform-d)δ160.27，151.62，151.43，149.64，139.38，136.82，128.54，127.63，109.97，107.37，50.00，28.58.ms(esi)m/z：268.3[m+h]+。
实施例8
1，3-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-8)的制备
]具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。ms(esi)m/z：192.2[m+h]+。
实施例9
3-甲基-1-乙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-9)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。。
实施例10
1-甲基-3-乙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-10)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。。
实施例11
1-甲基-3-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-11)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。ms(esi)m/z：220.2[m+h]+。
实施例12
1-甲基-3-苄基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-12)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备。ms(esi)m/z：267.3[m+h]+。
实施例13
3-甲基-1-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-13)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：220.2[m+h]+。
实施例14
3-甲基-1-苄基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-14)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：268.3[m+h]+。
实施例15
1，3，5-三甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-15)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。
实施例16
1，3，7-三甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-15)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：206.2[m+h]+。
实施例17
1-乙基-3-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-17)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：220.2[m+h]+。
实施例18
1-乙基-3-异丙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-17)的制备
具体操作参照化合物1，3-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i-1)过程的制备，ms(esi)m/z：234.3[m+h]+。
实施例18
式i或式iii所代表的部分化合物的合成方法参考文献marionc.lanier，miklosfeher，neilj.ashweek，etal.[j].bioorganic&medicinalchemistry，2007，15：5590-5603。