一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法与流程

本发明属于药物合成中间体制备
技术领域：
，涉及一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，所得5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶在制备治疗疼痛、呼吸系统疾病以及抑制瞬时受体电位al离子通道(trpai)的药物中的用途。
背景技术：
：瞬时受体电位al(trpa1)是与人类疼痛感相关的非选择性阳离子通道，存在于感觉神经元和功能检测器中，有助于检测有害化学物质，组织损伤和炎症trpat的激活被认为通过诱导脊髓中的伤害性神经驱动中枢致敏引起疼痛。trpa1刺激还可以增加感觉神经元，导致致炎神经肽如nk物质p和cgrp(其诱导血管舒张并帮助募集免疫细胞)的释放。在炎症过程中产生的内源性反应性化合物激活trpa1(包括在脂质体过氧化过程中释放的羟基壬烯醛、cox酶产生的环戊烷前列腺素和氧化应激产生的过氧化氢)，trpa1的激活使trpa1对寒冷敏感；此外，功能获得性突变在trpa1中引起发作性疼痛综合征，患有这种病症的患者由于感冒而引发阵发性疼痛。因此，trpa1被认为在与神经冷异常性疼痛和炎性疼痛相关的疼痛中发挥作用。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种用于制备治疗疼痛、呼吸系统疾病以及抑制瞬时受体电位al离子通道(trpai)的药物中间体5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，本发明首次提出5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的制备提供了合成路线。本发明的上述目的通过以下技术方案来实现：5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，合成路线如式(ⅰ)所示：具体地，包括以下步骤：(1)将丙二酸二乙酯加到有机溶剂ⅰ中，冷却至0度，加入钠氢，搅拌30～60分钟，滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶)的有机溶剂ⅰ，10～25℃反应16～24h；冲水，ea萃取，反洗，干燥，旋干，得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)；其中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1：1～1.41：1～2；所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和所述有机溶剂ⅰ的用量比为1000：5～10(g/l)；(2)将化合物2加到摩尔浓度为2～8n的盐酸溶液中，80～100℃过夜，冲冰水，ea萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物3；(3)将化合物3加到有机酸中，升温至40～50℃，分批加入铁粉，加热到50～100℃反应1h，冲水，过滤，ea萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；其中，所述化合物3与所述铁粉的摩尔比为1：2～2.6；(4)将化合物4加到乙腈中，加入溴化铜，滴加亚硝酸叔丁酯，10～25℃反应2h，有机溶剂ⅱ萃取，反洗，干燥，旋干，纯化，得黄色油产品；其中，所述化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1～1.1：1～4。优选地，步骤(1)中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1：1.41：2；所述有机溶剂ⅰ为四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂ⅰ为四氢呋喃。优选地，步骤(1)中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和所述有机溶剂ⅰ的用量比为200：1(g/l)。优选地，步骤(2)中，所述盐酸溶液的摩尔浓度为6n。优选地，步骤(3)中，所述有机酸为乙酸，所述化合物3与铁粉的摩尔比为1：2.6。优选地，步骤(4)中，所述化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1.1：3.1。优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂ⅱ为乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的纯化方式为蒸馏或过柱。优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂ⅱ为乙酸乙酯；所述的纯化方式为蒸馏。另一方面，上述5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法所得5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶在制备治疗疼痛、呼吸系统疾病以及抑制瞬时受体电位al离子通道(trpai)的药物中的用途。本发明的有益效果在于：(1)本发明首次提出5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方案，为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的制备提供了合成路线。(2)本发明5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方案为四步反应，总收率约为31.1％，且原料易得，制备工艺较为简单，成本低，可大规模生产。附图说明图1为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的核磁氢谱图。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。实施例1：制备化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)反应路线如式(ⅱ)所示，将丙二酸二乙酯(1000g，约6.24mol)加到5lthf中，冷却至0度，加入钠氢(350g，约8.75mol)，搅拌30min，滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶，1000g，约4.41mol)的1.5lthf溶液，rt反应过夜；冲水，ea萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干，得2000g化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)，收率约为140％。实施例2-5的制备方法同实施例1，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表1所示，测得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)的收率如表1所示。表1：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯的转化率实施例6：制备化合物3(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶)反应路线如式(ⅲ)所示，将化合物2(2000g，约6.2mol)加到4l浓盐酸和4l水的混合液中，回流过夜，冲冰水，ea萃取，饱和碳酸氢钠反洗，饱和氯化钠反洗，干燥，旋干，得980g化合物3(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶)，收率约为76.6％。实施例7-9的制备方法同实施例6，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表2所示，测得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)的收率如表2所示。表2：2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶的转化率实施例浓盐酸的摩尔浓度温度(℃)反应时间(h)收率(％)66n1002476.672n80243082n100244598n1002458实施例10：制备化合物4(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺)反应路线如式(ⅳ)所示，将化合物3(980g，约4.75mol)加到8l醋酸中，升至40℃，分批加入铁粉(700g，约12.5mol)，加热到80℃反应1h，冲水，过滤，ea萃取，饱和碳酸氢钠反洗，饱和氯化钠反洗，干燥，旋干，得700g化合物4，收率约为83.6％。实施例11-13的制备方法同实施例10，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表3所示，测得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)的收率如表3所示。表3：6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺的转化率实施例14：制备化合物5(5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶)反应路线如式(ⅴ)所示，将化合物4(700g，约3.97mol)加到7l乙腈中，加入溴化铜(980g，4.39mol)，滴加亚硝酸叔丁酯(1260g，12.2mol)，rt反应2h，ea萃取，反洗，干燥，旋干，蒸馏，得330g黄色油产品，即为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶，收率约为34.6％。实施例15-18的制备方法同实施例14，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表4所示，测得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)的收率如表4所示。表4：5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的转化率参见图1黄色油产品的核磁氢谱如下所示：1hnmr(600mhz，cdcl3)δ8.72(s，1h)，8.04(s，1h)，2.69(d，j＝1.1hz，3h)。在阅读本发明的上述讲述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请权利要求书所限定的范围。当前第1页12