蛇床子素单端甲基氧化衍生物的制备方法与流程

本发明涉及有机化学制药领域，具体涉及蛇床子素单端甲基氧化衍生物的制备方法。

背景技术：

蛇床子素是药用植物蛇床子的提取物，具有解痉，降血压，抗心律失常，增强免疫功能及广谱抗菌作用，温肾壮阳，燥湿，祛风和杀虫等功效，内用于阳痿，宫冷不孕，寒湿带下湿鼻腰痛等疾病，外用于外阴湿疹，妇人阴痒和滴虫性阴道炎等症状。但蛇床子素也有精子杀灭作用，为了规避其副作用，强化其有利的性能，需要通过对蛇床子素的结构改造以达到该目的，同时也改变其物理化学性质，以利于有效使用和体内吸收。

技术实现要素：

本发明的目的在于为药学研究提供两个可供进一步结构改造的蛇床子素衍生物，并提供其合成制备方法。

蛇床子素单端甲基氧化衍生物的制备方法具体步骤如下：

(1)在有机溶剂a中加入如式(i)所示的蛇床子素，使用惰性气体为保护气，控制反应温度在25-80℃，分批加入氧化剂二氧化硒开始反应，蛇床子素与二氧化硒物质的量之比优选为n(蛇床子素)：n(二氧化硒)＝1.0：1.0-5.0，更优选为n(蛇床子素)：n(二氧化硒)＝1：1.2-3.0。tlc跟踪至反应完全，反应时间优选为1-48h，更优选时间为8-24h。惰性气体为氮气，氩气和氦气中的一种或多种。有机溶剂a为二甲基甲酰胺，乙醇中的一种或两种组合。

(2)加水搅拌并降温得黑色块状沉淀和红褐色浑浊，固液分离，将分离后的液体减压浓缩分离得油状物。搅拌时间优选1-36h，更优选时间为8-24h

(3)将油状物使用萃取剂萃取2-4次后洗涤，洗涤结束后使用干燥剂干燥，过滤，将滤液于室温下静置至结晶析出，再过滤得到土黄色细小颗粒物，即得蛇床子素单端甲基氧化衍生物；其中蛇床子素单端甲基氧化衍生物为如式(ii)所示床子素醛基衍生物。萃取剂为石油醚，环己烷，正己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，正丁醇中的一种或多种组合。

蛇床子素单端甲基氧化衍生物的制备方法具体步骤如下：

(1)在惰性气体保护下，将如式(ii)所示的蛇床子素醛基衍生物，磷酸二氢钠和过氧化氢依次放入有机溶剂b中混合搅拌均匀并控制温度在25-60℃得混悬液，向混悬液中滴加naclo2开始反应，用tlc跟踪至反应完全，反应时间优选为1-48h，更优选8-24h。蛇床子素醛基衍生物，磷酸二氢钠和过氧化氢的物质的量之比优选为n(蛇床子素醛基衍生物)：n(磷酸二氢钠)：n(过氧化氢)＝1：0.1-3.0：1.0-5.0，更优选为n(蛇床子素醛基衍生物)：n(磷酸二氢钠)：n(过氧化氢)＝1：1.0-1.5：1-3.0。蛇床子素醛基衍生物与naclo2的物质的量之比为n(蛇床子素醛基衍生物)：n(naclo2)＝1：3-5。有机溶剂b为二甲基甲酰胺、乙醇，乙腈中的一种或多种组合。

(2)向步骤(1)所得的产物中加入还原剂搅拌溶解并反应，搅拌时间优选1-36h，更优选时间为8-24h。滴加酸至反应液中调剂ph到2-3。过滤得滤饼，将滤饼水洗后加入到70％乙醇溶液后加热至沸腾滤饼溶解后再放置冷却析出结晶，即得蛇床子素单端甲基氧化衍生物。其中蛇床子素单端甲基氧化衍生物为如式(iii)所示床子素羧基衍生物。

有益效果：本发明以蛇床子素为原料，反应条件温和，操作简便，收率高，产品质量高，利于规模化生产。

附图说明

图1为本发明反应路线图；

图2为本发明蛇床子素醛基衍生物的核磁共振谱图；

图3为本发明蛇床子素羧基衍生物的核磁共振谱图。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

在氮气的保护下，水浴65℃，在乙醇(250ml)溶液中加入蛇床子素(25.21g，103.2mmol)并搅拌，同时加入二氧化硒(19.21g，171.58mmol)。搅拌2h后，tlc(pe-ea，1：1)监控至反应完全，反应时间为10h。加200ml水搅拌并自然降温，反应液立即浑浊。搅拌12h后，有黑色块状沉淀和红褐色浑浊。固液分离，减压浓缩分离液至油状物，加二氯甲烷萃取(3×200ml)，50ml饱和食盐水分两次洗涤，na2so4干燥，过滤干燥剂减压浓缩滤液，除去大量溶剂至50ml。室温静置，有晶体析出。过滤，得9.28g土黄色细小颗粒，即蛇床子素醛基衍生物。

实施例2

在氮气的保护下，水浴55℃，将蛇床子素醛基衍生物(25.02g，96.86mmol)溶于100ml乙腈溶液，并依次加入nah2po4水溶液(9.27g，77.26mmol，40ml)，过氧化氢(16.47g，484.3mmol，32ml)混合成混悬液，在2h内向混悬液中滴加naclo2水溶液(30.34g，335.47mmol，300ml)，滴加过程中有气体生成。滴毕，反应2h，tlc(ea，uv254)监控，反应完毕，加na2so3(3.21g，25.47mmol)，搅拌1h以充分溶解反应，滴加浓盐酸至反应液ph为3。过滤，将滤饼水洗后加入到70％乙醇溶液后加热至沸腾溶解后再放置冷却析出结晶，得15.35g产物，即蛇床子素羧基衍生物。

实施例3

在氮气的保护下，水浴70℃，在乙醇(350ml)溶液中加入蛇床子素(32.68g，133.76mmol)并搅拌，同时加入二氧化硒(31.45g，280.89mmol)。搅拌2h后，tlc(pe-ea，1：1)监控至反应完全，反应时间为14h。加300ml水搅拌并自然降温，反应液立即浑浊。搅拌15h后，有黑色块状沉淀和红褐色浑浊。固液分离，减压浓缩分离液至油状物，加二氯甲烷萃取(3×200ml)，75ml饱和食盐水分两次洗涤，na2so4干燥，过滤干燥剂减压浓缩滤液，除去大量溶剂至80ml。室温静置，有晶体析出。过滤，得13.29g土黄色细小颗粒，即蛇床子素醛基衍生物。

实施例4

在氮气的保护下，水浴60℃，将蛇床子素醛基衍生物(30.38g，117.61mmol)溶于100ml二甲基甲酰胺溶液，并依次加入nah2po4水溶液(16.93g，141.13mmol，60ml)，过氧化氢(8.00g，235.22mmol，24ml)混合成混悬液，在2h内向混悬液中滴加naclo2水溶液(34.04g，376.35mmol，400ml)，滴加过程中有气体生成。滴毕，反应2h，tlc(ea，uv254)监控，反应完毕，加na2so3(3.84g，30.51mmol)，搅拌1.5h以充分溶解反应，滴加浓盐酸至反应液ph为2.9。过滤，将滤饼水洗后加入到70％乙醇溶液后加热至沸腾溶解后再放置冷却析出结晶，得17.82g产物，即蛇床子素羧基衍生物。

本发明的目的在于为药学研究提供两个可供进一步结构改造的蛇床子素单端甲基氧化衍生物，并提供其合成制备方法，该方法以蛇床子素为原料，反应条件温和，操作简便，收率高，产品质量高，利于规模化生产。其中，二氧化硒是非常有用的烯丙基氧化剂，可将烯丙位的烃基氧化为相应的醇，进一步氧化为醛或酮。二氧化硒对烯丙位烃基的氧化具有选择性，优先氧化双键上取代基较多一边的烯丙位烃基，产物总是以e-烯丙基醇(或醛)为主。惰性气体为在反应过程中不参与反应的气体，基于成本考虑，最优选为氮气。