本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及2,5-双取代呋喃衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。
背景技术：
dna在不改变序列的前提下，其表达水平与功能也可发生稳定遗传的变化，这一现象被称为表观遗传。截至目前，已经研究的表观遗传修饰包括：dna甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因印迹、核糖开关等。组蛋白(h1、h2a、h2b、h3和h4)的赖氨酸或精氨酸易受甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，其中乙酰化是最重要的修饰。这一表观遗传修饰主要受组蛋白乙酰化转移酶(hat)和去乙酰化酶(hdac)共同调控。目前已报道的人类组蛋白去乙酰化酶共18种，其中hdac1-11包含同源性较高的催化核心结构域，其催化作用依赖于zn2+的直接参与，而sirtuin(sirt)，即sirt1-7，是一类完全区别于hdac1-11的非典型组蛋白去乙酰化酶家族，它们催化底物的去乙酰化作用依赖于nad+的直接参与。由于催化机制的特异性及近年来大量高水平研究表明sirt家族还能有效催化大量底物的去长链脂肪酰化、去琥珀酰化和去丙二酰化等，sirt家族的相关研究已成为表观遗传学研究的热门领域之一。
基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内sirt蛋白共分为四个亚系列，其中，sirt1-3属于第一系列，具有较强的脱乙酰化作用，也具有一定脱长链脂肪酸酰化的作用；sirt4和sirt5分别属于第二和第三系列，其中sirt5具有较强的脱丙二酰化和琥珀酰化作用；sirt6、sirt7同属于第四系列，它们几乎无脱乙酰化作用或只有极弱的脱乙酰化作用。研究显示，多种sirt蛋白在dna损伤修复，细胞存活和凋亡，能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用，与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等的发生发展及预后密切相关。例如，liu等人发现sirt2可与泛素-蛋白连接酶nedd4的核心启动子结合，催化h4k16去乙酰化，从而抑制nedd4基因的表达，进而阻断nedd4介导的癌基因蛋白myc的降解；chen等人发现sirt2在肝细胞癌(hcc)患者的癌细胞中明显高表达，并可通过去乙酰化pkb来上调gsk-3β/β-catenin信号通路介导的上皮-间质转化(emt)，从而促进hcc细胞的转运和侵袭；wang等人发现sirt5的高表达与结肠癌的预后差密切相关，通过对glud1去戊二酰化，提高糖酵解和谷氨酰胺代谢，从而促进结肠癌的发生发展；此外，kazantsev等人发现sirt2抑制剂agk2在帕金森模型中不仅能逆转α-突触核蛋白介导的毒性反应，还能保护多巴胺能神经免遭坏死，从而改善帕金森症状。鉴于此，sirt被认为是多种疾病的重要药物靶标，其抑制剂研究具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类新型的sirt抑制剂类药物，其结构为2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。
具体地说，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所属化合物的结构如式(i)所示：
其中：
r1为取代苯基，所述取代苯基被一个或多个选自-cooh、-coor4、-oh、-cx3、-chx2、-ch2x的取代基所取代；r4选自c1～c6烷基；
r2选自h或-oh；
r3选自取代或非取代苯基、-cor5、-nhr6、-so2r7、-csnhr8，所述取代苯基被一个或多个选自-ch2cooh、-oh、-cx3、-chx2、-ch2x、c1～c6烷基的取代基所取代；
r5选自取代或非取代芳基或杂芳基、-nhr9、-(ch2)ar10；所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自-ch2cooh、-oh、-cx3、-chx2、-ch2x、c1～c6烷基的取代基所取代；
r6选自-cor11、-nhr12；
r7、r8选自苯基；
r9选自取代或非取代芳基或杂芳基，所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自-x、-cn、-cx3、-chx2、-ch2x、c1～c6烷基的取代基所取代；
r10、r11、r12均选自苯基；
x表示f、cl、br或i；a＝1或2。
进一步地，所述c1～c6烷基选自乙基。
进一步地，所述r1中，苯基取代基为-cooh。
进一步地，所述r2选自h。
进一步地，所述r9中，杂芳基选自吡啶。
跟更进一步地，所述r3具有如下结构：
进一步地，所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物选自如下化合物之一：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，包括以下步骤：
s1：取对碘苯甲酸乙酯与5-甲醛基呋喃-2-硼酸在碱性条件金属催化剂下反应，得到产物留作下一步的反应物；
s2：将上一步反应产物与盐酸羟胺反应，得到产物留作下一步的反应物；
s3：将上一步反应产物进行还原，得到产物留作下一步的反应物；
s4：将上一步反应产物与3-氨基吡啶、二(三氯甲基)碳酸酯反应，得到产物留作下一步的反应物；
s5：将上一步反应产物在碱性条件下进行水解反应，即得。
进一步地，所述金属催化剂为钯催化剂，优选为三苯基膦二氯化钯。
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物上的用途。
其中，所述沉默信息调节因子2蛋白抑制剂类药物是sirt1和sirt2抑制剂类药物。
其中，所述药物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。所述代谢疾病包括糖尿病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以本发明提供的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述组合物是治疗或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性急性病的药物。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备sirt抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明中所用的术语“c1-c6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链烷烃。例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基和己基。
本文所用的术语“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。
本发明中的“芳杂基”指包含至少一个杂原子的具有芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
sirt1和sirt2蛋白具有较强的脱乙酰化作用，在dna损伤修复，细胞存活和凋亡，能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用，其抑制剂可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病。本发明提供的2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基，它们是sirt1和sirt2的抑制剂，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、5-甲醛基呋喃-2-对苯甲酸乙酯的合成
将化合物a对碘苯甲酸乙酯(2186.4μl,12.96mmol)加入反应瓶中，乙腈:水＝1:1共20ml加入三苯基膦二氯化钯(456.1mg,0.649mmol)，碳酸钠(2754.95mg,25.99mmol)，b5-甲醛基呋喃-2-硼酸(2000mg,14.29mmol)60℃回流60min，反应结束，乙腈旋干加水ph至7，ea萃取柱层析分离得x-1共1239.9mg，收率为73.8％。
实施例2、wzy-zx-0501的合成
化合物x-1(262.74mg1.17mmol)，a(119.85μl,1.287mmol)，二氢吡啶酯(415mg1.64mmol)，三氟乙酸(43.584μl0.585mmol)，加入反应瓶中，dcm45℃回流6h。反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8，ea萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收358.6mg，收率94.45％。
将x-2(358.6mg1.1mmol)溶于etoh:h2o1:1,加入naoh(221.1mg5.53mmol),升温至100℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加水调ph至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收140.4mg,收率43.39％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝7.60hz,2h),7.75(d,j＝7.60hz,2h),7.08(t,j＝13.20hz,2h),7.03(s,1h),6.68(d,j＝7.60hz,2h),6.55(t,j＝13.20hz,1h),6.45(s,1h),6.16(s,1h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.4,155.2,151.5,148.7,134.6,130.5,129.4,129.3,123.4,116.7,112.9,110.1,109.4,40.6ppm.
实施例3、wzy-zx-0500的合成
x-3：化合物x-1(100mg,0.446mmol)加入反应瓶中，加入三氯氢硅(44.74μl0.446mmol)，accl(31.71μl0.446mmol)，dcm溶解。加入b苯基脲(182.141.34mmol)搅拌30min，反应结束将反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8，ea萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收142.3mg，收率42.29％。
wzy-zx-0500：将x-3(70mg0.185mmol)溶于etoh:h2o1:1，加入naoh(37.04mg,0.926mmol),升温至100℃回流0.5-1h，反应结束旋干乙醇，加水调ph至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收40mg，收率67.09％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.28(s,1h),7.99(d,j＝8.00hz,2h),7.70(d,j＝8.00hz,2h),7.85(d,j＝8.00hz,2h),7.38(s,1h),7.21(t,j＝15.60hz,2h),6.95(d,j＝3.20hz,1h),6.88(t,j＝14.40hz,1h),6.40(d,j＝2.80hz,1h),4.37(d,j＝5.20hz,2h)ppm.
实施例4、zx-0731的合成
zx-0731：化合物x-1(200mg0.89mmol)，加入反反应瓶中，加入三氯氢硅(89.28μl0.89mmol)accl(62.28μl0.89mmol),dcm溶解。加入c苯甲酰肼(364.28mg,2.67mmol),搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8,ea萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收160.3mg,收率52.29％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.44(s,1h),8.05(d,j＝8.40hz,2h),7.93(d,j＝7.60hz,4h),7.62(t,j＝14.80hz,1h)7.55(d,j＝14.40hz,1h),7.35(d,j＝2.80hz,1h),7.13(q,j＝2.80hz,2h),4.35(q,j＝6.80hz,2h)1.35(t,j＝14.00hz,3h)ppm.
实施例5、zx-0724的合成
zx-0724：化合物x-1(200mg0.89mmol)，加入反反应瓶中，加入三氯氢硅(89.28μl0.89mmol)accl(62.28μl0.89mmol),dcm溶解。加入d苯基胺基脲(405.14mg,2.68mmol),搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8,ea萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收167.5mg,收率49.56％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.88(s,1h),8.81(s,1h),8.03(d,j＝8.80hz,2h),7.97(d,j＝8.40hz,2h),7.94(s,1h),7.67(d,j＝8.40hz,2h),7.33(d,j＝3.60hz,1h),7.31(d,j＝8.80hz,2h),7.15(d,j＝3.60hz,1h),7.04(d,j＝14.80hz,1h),4.34(q,j＝7.20hz,2h),1.34(t,j＝14.00hz,4h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.8,153.3,153.2,150.9,139.4,134.1,131.0,130.3,129.1,129.0,124.3,123.0,120.2,114.7,111.2,61.3,14.6ppm.
实施例6、中间体x-5的合成
x-5：化合物x-1(518.7mg2.31mmol)，加入反反应瓶中，加入盐酸羟胺(192.88mg2.78mmol)醋酸钠(227.65mg2.78mmol),etoh溶解,回流，搅拌30min,反应结束，反应液旋干，加水加ea萃取，旋干，加etoh溶解加zn(125.43mg1.93mmol)hcl(1.286ml3ml)回流，反应结束，旋干etoh,调ph至8-9加ea硅藻土过滤再ea萃取，柱层析时加三乙胺润柱，分离提纯得产物。收300.3mg,收率56.27％。
实施例7、wzy-zx-0520的合成
wzy-zx-0520：1)将e苯甲酸(58.15mg,0.48mmol)加入反应瓶，用dcm溶解，搅拌下加入edci(91.42mg,0.48mmol),hobt(69.52mg,0.48mmol),x-5(100mg,0.43mmol)然后室温下反应过夜，旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8,，ea萃取，经柱层析得产品x-6.投下一步。
2)将x-6溶于etoh:h2o1:1,加入naoh(51.6mg，1.29mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加1n盐酸调ph至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收102.9mg,收率74.42％
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.09(t,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.40hz,2h),7.90(d,j＝1.60hz,2h),7.79(d,j＝8.80hz,2h),7.55(m,1h),7.49(m,2h),7.08(d,j＝2.40hz,1h),6.47(d,j＝3.20hz,1h),4.58(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.5,166.7,154.2,151.6,134.5,134.5,131.9,130.5,129.5,128.8,127.8,123.5,110.1,109.5,36.8ppm.
实施例8、wzy-zx-0521的合成
wzy-zx-0521：1)将e(64.83mg,0.48mmol)加入反应瓶，用dcm溶解，搅拌下加入edci(91.43mg,0.43mmol),hobt(69.52mg,0.48mmol),x-5(100mg,0.43mmol)然后室温下反应过夜，旋干，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8,ea萃取，经柱层析得产品x-7.投下一步。
2)：将x-7溶于etoh:h2o1:1,加入naoh(51.6mg，1.29mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1n盐酸调ph至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收133.70mg,收率92.72％
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h),8.65(t,j＝8.80hz,1h),7.98(d,j＝8.80hz,2h),7.75(d,j＝8.40hz,2h),7.30(d,j＝4.40hz,4h),7.23(m,1h),7.05(d,j＝3.20hz,1h),6.38,(d,j＝3.20hz,1h),4.37(d,j＝5.60hz,2h),3.49(s,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ170.6,167.4,154.0,151.7,136.8,134.5,130.5,129.5,129.5,128.7,126.9,123.5,109.9,109.4,42.7,36.3ppm.
实施例9、wzy-zx-0515的合成
wzy-zx-0515：1)化合物x-5(100mg0.43mmol)，加入反反应瓶中，三乙胺(179.68μl1.29mmol),dcm溶解。加入g苯磺酰氯(179.68μl1.29mmol),搅拌反应结束，反应液旋干，加1n盐酸调ph7-8，ea萃取，旋干，柱层析分离提纯得产物。收145.5mg,收率90.69％。
2)：将x-8(145.5mg0.39mmol)溶于etoh:h2o1:1,加naoh(47.06mg,1.18mmol),升温至70℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1n盐酸调ph7-8至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收90mg,收率64.57％.
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),8.36(d,j＝12.00hz,1h),8.00(d,j＝8.40hz,2h),7.85(d,j＝6.80hz,2h),7.69(d,j＝8.40hz,2h),7.59(m,3h),6.98(d,j＝3.60hz,1h),6.38(d,j＝3.20hz,1h)4.19(d,j＝6.00hz,2h)ppm
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.4,152.1,141.2,134.2,132.7,130.4,129.5,126.9,123.6,111.1,109.1,39.9ppm.
实施例10、wzy-zx-0703的合成
wzy-zx-0703：将h烟酸(191.86mg,1.2mmol)加入反应瓶，用dcm溶解，搅拌下加入edci(274.29mg,1.43mmol),hobt(208.57mg,1.43mmol),x-5(300mg,1.29mmol)然后室温下反应过夜，旋干加饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8,ea萃取，经柱层析得产品260.35mg，收率57.78％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(t,j＝10.80hz,1h),9.07(d,j＝1.60hz,1h),8.73(d,j＝6.00hz,1h),8.25(t,j＝8.00hz,1h),8.00(d,j＝8.40hz,2h),7.81(d,j＝8.40hz,2h),7.53(d,j＝12.40hz,1h),7.11(d,j＝3.60hz,1h),6.52(d,j＝3.20hz,1h),4.61(d,j＝5.60hz,2h),4.31(m,2h),1.34(t,j＝14.00hz,3h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.8,165.4,153.9,152.5,151.6,149.0,135.6,134.8,130.3,130.1,128.6,124.0,123.6,110.3,109.8,61.2,36.8,14.7ppm.
实施例11、wzy-zx-0641的合成
wzy-zx-0641：1)化合物x-4(1223.70mg4.72mmol)，加入反反应瓶中15ml甲醇溶解。0℃下加入nabh3cn(504.22mg,1.7mmol)加入12m的盐酸(786.7μl9.44mmol),rt搅拌4h反应结束，反应液旋干，加6n氢氧化钠水溶液调ph至9，ea萃取，旋干，柱层析分离提纯，得产物x-9(328mg)。
2)苯乙酸(900mg,6.61mmol)氯化亚砜(959.3μl.13.22mmol)dcm室温搅拌30min,旋干加入碳酸氢钠(588.07mg,7.0mmol)乙醚溶解，加入x-9，室温搅拌6h,的产物x-10.
3)x-10(66.7mg,0.20mmol)溶于etoh:h2o1:1,加naoh(31.47mg,0.79mmol),升温至60℃回流，0.5-1h,反应结束旋干乙醇，加加1n盐酸调ph7-8至5-6，ea萃取，旋干，柱层析加重结晶收45mg,收率67.46％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),10.15(s,1h),7.98(d,j＝8.80hz,2h)7.75(d,j＝8.40hz,2h),7.30(s,5h),7.28(s,5h),7.23(s,5h),7.08(d,j＝3.20hz,1h),6.49(d,j＝3.20hz,1h),4.80(s,2h),3.79(s,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.4,152.0,151.8,136.1,134.4,130.5,129.9,129.6,128.6,126.8,123.6,111.7,109.4,45.07,38.9ppm.hrms:m/zcalcdforc20h16no5[m-h]-350.1034,found350.1066.
实施例12、zx-0749的合成
zx-0749：1)将9a(954.9μl，6.50mmol)溶于mecn：h2o＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(228.05mg，0.325mmol)，碳酸钠(1.377g，13.01mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(1.00g，7.15mmol)，旋去乙腈，加1n盐酸调ph7-8，，ea萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝5:1)分离得产物9c(1.5g，收率96.15％)。
2)取化合物9c(1.5g，6.25mmol)溶于15mletoh中，搅拌下加入盐酸羟胺(521.1mg，7.50mmol)，无水naoac(615.05mg，7.5mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，旋去乙醇，ea溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体9d；将9d溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(2031.25mg，31.25mmol)，3n的盐酸50ml，升温至80℃回流反应，0.5h后tlc检测，原料已反应完，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调ph至7-8，ea萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝1：1)分离得9e。
3)：将3-氨基吡啶(647.01mg，6.857mmol)和tea(1.729ml，2.03mmol)溶于干燥的15mldcm中，室温下缓慢滴加到三光气(1.854mg，6.25mmol)的无水dcm中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥得dcm溶解，加入9e(100mg，0.43mmol),rt下反应6h旋干得粗品，经柱层析纯化得浅黄色固体(432.3mg,收率20.5％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(s,1h),8.58(s,1h),8.14(s,1h),7.91(d,j＝12.80hz,2h),7.87(s,1h),7.77(d,j＝8.00hz,2h),7.27(dd,j＝12.80hz,1h),7.11(d,j＝3.20hz,1h),6.89(t,j＝11.20hz,1h),6.46(d,j＝3.20hz,1h),4.41(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso)δ155.5,154.9,154.1,151.0,143.6,142.1,139.3,137.9,134.3,126.4,126.3,125.5,124.0,109.7,45.8ppm.
实施例14、w-lc-0435的合成
w-lc-0435：1)将1a(2g，7.24mmol)溶于mecn：h2o＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(254mg，0.36mmol)，碳酸钠(1.53g，14.48mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(2.01g，14.48mmol)，加毕，升温至60℃反应，3停止反应，旋去乙腈，加水稀释，ea萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝5:1)分离得黄褐色固体(1.3g，收率73.8％)。
2)：取化合物1b(1g，4.1mmol)溶于15mletoh中，搅拌下加入盐酸羟胺(315mg，4.5mmol)，无水naoac(372mg，4.5mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，tlc检测，停止反应，旋去乙醇，ea溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体1c；将1c溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(750mg，19.3mmol)，3n的盐酸7ml，加毕，升温至80摄氏度回流反应，0.5h后tlc检测，原料已反应完，停止反应，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调ph至7-8，ea萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝1：1)分离得黄色固体(0.45g，收率34.6％)。
3)：将3-氨基吡啶(82mg，0.86mmol)和diea(0.28ml，1.73mmol)溶于干燥的2mldcm中，室温下缓慢滴加到三光气(205mg，0.69mmol)的无水dcm中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥得dcm溶解，加入1d(100mg，0.43mmol)和三乙胺(0.24ml，1.73mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后tlc检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(dcm:meoh＝30:1)纯化得白色固体(120mg,收率82.7％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.59(d,j＝2.40hz,1h),8.12(dd,j＝4.00,hz,1h),7.99(d,j＝8.40hz,2h),7.90(m,1h),7.82(d,j＝8.00hz,2h),7.26(m,1h),7.18(s,1h),7.10(d,j＝3.20hz,1h),6.46(d,j＝3.20hz,1h),4.40(d,j＝5.60hz,2h),4.32(q,j＝8.40hz,2h),1.33(t,j＝8.40hz,3h)ppm
实施例15、w-lc-0314的合成
w-lc-0314：取化合物w-lc-0435(120mg,0.34mmol)溶于10mletoh:h2o＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(41mg，1mmol)，升温至60℃反应，2h后tlc检测，停止反应，旋去乙醇，水层调ph至5-6左右，白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(92mg，收率80％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h),8.84(s,1h),8.58(s,1h),8.14(d,j＝4.00hz,1h),7.99(d,j＝8.40hz,2h),7.93(d,j＝8.40hz,1h),7.79(d,j＝8.00hz,2h),7.29(d,j＝12.80hz,1h),7.08(d,j＝3.20hz,1h),6.87(t,j＝5.60hz,1h),6.45(d,j＝3.20hz,1h),4.41(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.5,155.4,154.7,151.6,142.7,140.1,137.5,134.5,130.5,129.5,125.2,124.1,123.5,109.8,109.5,31.2ppm.hrms:m/zcalcdforc18h16n3o4[m+h]+338.1135,found338.1138
实施例16、w-lc-0337的合成
w-lc-0337：1)将异硫氰酸(0.1ml，0.78mmol)溶于干燥得dcm中，搅拌下加入1d(150mg，0.65mmol)和diea(0,2ml，1.3mmol)，加毕，常温反应，2h后tlc检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(pe:ea＝4:1)纯化得白色固体(140mg,收率58.6％)。
2)：取化合物3a(140mg,0.36mmol)溶于10mletoh:h2o＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(46mg，1.14mmol)，升温至60℃反应，2h后tlc检测，停止反应，旋去乙醇，水层调ph至5-6左右，白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(120mg，收率89％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),9.44(s,1h),7.95(d,j＝8.40hz,3h),7.70(d,j＝8.40hz,2h),7.64(d,j＝8.00hz,2h),7.30(t,j＝8.00hz,2h),7.07(d,j＝8.40hz,1h),6.96(d,j＝3.20hz,1h),6.48(d,j＝3.20hz,1h),4.82(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ207.0,181.4,169.6152.9,152.4,140.7,132.7,130.3,128.7,124.0,123.1,110.1,108.1,31.2ppm.hrms:m/zcalcdforc19h17n2o3s[m+h]+353.0954,found353.0962
实施例17、w-lc-0327的合成
w-lc-0327：1)将4-氨基-2-氟苄腈(94mg，0.69mmol)和diea(0.23ml，1.38mmol)溶于干燥的2mldcm中，室温下缓慢滴加到三光气(164mg，0.55mmol)的无水dcm中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的dcm溶解，加入1d(80mg，0.3mmol)和三乙胺(0.19ml，1.38mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后tlc检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(dcm:meoh＝30:1)纯化得淡黄色色固体(79mg,收率58％)。
2)：取化合物4a(70mg,0.18mmol)溶于10mletoh:h2o＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(22mg，0.53mmol)，升温至60℃反应，2h后tlc检测，停止反应，旋去乙醇，水层调ph至6左右，有黄色固体析出，过滤，水洗，干燥得黄色固体(165mg，收率89％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),8.53(s,1h),7.96(d,j＝8.40hz,2h),7.83(d,j＝12.80hz,1h),7.70(d,j＝8.40hz,3h),7.41(d,j＝8.40hz,1h),6.93(d,j＝3.20hz,1h),6.41(d,j＝3.20hz,1h),4.40(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ207.0,169.6,165.0,162.5,155.2,153.6,152.4,148.45134.3,132.7,130.3,123.1,115.4,114.4,109.6,108.0,45.9ppm.hrms:m/zcalcdforc20h14fn3o4[m+h]+380.1041,found380.1040.
实施例18、w-lc-0436的合成
w-lc-0436：1)将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(150mg，0.8mmol)和diea(0.27ml，1.6mmol)溶于干燥的2mldcm中，室温下缓慢滴加到三光气(195mg，0.64mmol)的无水dcm中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的dcm溶解，加入1d(150mg，0.64mmol)和三乙胺(0.23ml，1.6mmol)，加毕，升温至45摄氏度回流，1h后tlc检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(pe:ea＝1：1)纯化得淡黄色色固体(195mg,收率67.7％)。
2)：取化合物5a(190mg,0.41mmol)溶于10mletoh:h2o＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(52mg，1.33mmol)，升温至60℃反应，2h后tlc检测，停止反应，旋去乙醇，水层调ph至6左右，ea萃取得粗品，经柱层析纯化(dcm:meoh＝10:1)得黄色固体(165mg，收率92.7％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),8.56(d,j＝2.80hz,1h),8.35(s,1h),8.14(d,j＝2.80hz,1h),7.98(d,j＝8.40hz,2h),7.80(d,j＝8.40hz,2h),7.58(s,1h),7.09(d,j＝3.20hz,1h),6.49(d,j＝3.20hz,1h),4.42(d,j＝5.60hz,2h),2.40(s,3h)ppm.
实施例19、w-lc-0421的合成
w-lc-0421：1)将6a(0.5g，1.7mmol)溶于mecn：h2o＝1:1(20ml)的混合溶剂中，搅拌依次加入三苯基膦二氯化钯(60mg，0.08mmol)，碳酸钠(363g，3.4mmol)，(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸(0.48g，3.4mol)，加毕，升温至60℃反应，3h后tlc检测，旋去乙腈，加水稀释，ea萃取，有机层旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝10:1)分离得黄褐色固体(410mg，收率92.1％)。
2)：取化合物6b(0.41g，1.57mmol)溶于10mletoh中，搅拌下加入盐酸羟胺(130mg，1.89mmol)，无水naoac(155mg，1.89mmol)，加毕，升温至80℃反应0.5h，tlc检测原料已反应完，停止反应，旋去乙醇，ea溶解后，用水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干中间体6c；将6c溶于10ml乙醇中，搅拌下加入锌粉(512mg，7.8mmol)，3n的盐酸6ml，加毕，升温至80℃回流反应，0.5h后tlc检测，原料已反应完，停止反应，趁热过滤剩余锌粉，旋去乙醇，水层调ph至7-8，ea萃取三次，有机层用饱和食盐水水洗后旋干得粗品，粗品经柱层析(pe:ea＝2：1)分离得黄色固体(232mg，收率53.3％)。
3)：将苯胺(100mg，1.07mmol)和diea(0.36ml，2.14mmol)溶于2ml干燥的dcm中，室温下缓慢滴加到三光气(260mg，0.86mmol)的无水dcm中，加毕，常温反应0.5h后，旋干，用干燥的dcm溶解，加入6d(210mg，0.8mmol)和三乙胺(0.3ml，2.14mmol)，加毕，升温至45℃回流，1h后tlc检测，停止反应，旋干得粗品，经柱层析(dcm:meoh＝30:1)纯化得白色固体(150mg,收率51％)。
4)：化合物6e(150mg,0.41mmol)溶于10mletoh:h2o＝2:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(44mg，1.1mmol)，升温至60℃反应，2h后tlc检测，停止反应，旋去乙醇，水层调ph至6左右，有白色固体析出，过滤，水洗，干燥得白色固体(56mg，收率40.3％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),7.42(d,j＝8.00hz,2h),7.24(d,j＝12.80hz,4h),7.10(d,j＝3.20hz,1h),6.91(s,1h),6.68(s,1h),6.43(d,j＝3.20hz,1h),4.38(d,j＝5.60hz,2h)ppm.
13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ172.1,162.1,155.5,155.2,151.2,140.8,137.0,131.5,129.2,121.7,118.3,114.6,111.9,111.1,110.2,109.6,36.9ppm.hrms:m/zcalcdforc19h16n2o5[m+h]+353.1132found353.1140.
实施例20本发明化合物对sirt1和sirt2蛋白的抑制活性
1)实验材料：
购买于bps公司的组蛋白去乙酰化酶(hdac)缓冲液(产品编号：50031)；bps公司的sirt显影剂(产品编号：50089)；杭州丹港生物科技合成的sirt蛋白底物以及多个受试化合物。
2)实验方法：
首先，制备反应母液：于每个测试孔中加入5ul牛血清白蛋白(bsa,1mg/ml),0.5mm烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+,1mg/ml)，14.5μlsirt缓冲溶液和5μl稀释的sirt底物(100μm/l)。然后，将所有受试化合物溶解于100％的dmso中配制成10mm/l的溶液后用含有10％dmso的hdac缓冲溶液分别将其稀释成100μm/l、10μm/l。随后，取配制好化合物溶液5μl，加入不同的测试孔中；再向每个测试孔中加入20μlsirt1/2蛋白后于37℃下培养30分钟。接着，每孔中加入50μl的2xsirt显影剂于常温继续培养15min。最后使用bioteksynergy酶标仪在激发光为380nm和440nm发射光波长处测试以上反应液的发光强度从而根据“抑制活性％＝(f-fb)/(ft-fb)x100％”确定化合物对sirt1/2的抑制活性，其中f为含有受试化合物的荧光强度，fb为不含sirt蛋白的荧光强度；ft为不含测受试化合物的荧光强度。
3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物针对sirt1和sirt2的抑制活性。具体部分化合物在10μm、100μm浓度下的抑制活性见表1.其中a表示抑制率大于85％、b表示抑制率为50％-84％、c表示抑制率为30％-49％，d表示抑制率小于30％；-表示未测试。
表1.受试化合物对sirt1和sirt2的抑制活性
综上所述，本发明提供的2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基，同时对sirt1和sirt2蛋白具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。