本发明属于杀菌剂领域，具体涉及一种氟环唑中间体及氟环唑的制备方法。
背景技术：
氟环唑是一种内吸性三唑类杀菌剂，对禾谷类作物如白粉病、立枯病等病害具有良好的防治作用，并对糖用甜菜、瓜类、花生、葱蒜、油菜、菜豆及果树等病害具有良好的防效。目前关于氟环唑的制备主要有以下几种路线：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
现有方法中往往需要使用膦试剂、格氏试剂、过氧化物和还原剂，存在三废多，反应试剂不稳定以及危险性高等不符合绿色环保要求、不利于工业化生产的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种经济的、绿色环保的、适合工业化生产的氟环唑中间体及氟环唑的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种氟环唑中间体，所述的氟环唑中间体为结构式ⅲ所示化合物，
当x为br时，所述的氟环唑中间体的化学名称为2‐(溴(2‐氯苯基)甲基)‐2‐(4‐氟苯基)环氧乙烷；当x为cl时，所述的氟环唑中间体的化学名称为2‐(氯(2‐氯苯基)甲基)‐2‐(4‐氟苯基)环氧乙烷。
本发明的另一个目的是提供一种所述的氟环唑中间体的制备方法，使式ⅱ所示化合物在环氧化试剂、第一溶剂的存在下，在20～120℃下反应得到所述的式ⅲ所示化合物，
或者，使式ⅴ所示化合物在卤代试剂、第二溶剂的存在下，在0～110℃下反应得到所述的式ⅲ所示化合物，
优选地，所述的式ⅱ所示化合物通过式ⅰ化合物在卤代试剂、第二溶剂的存在下，在0～110℃下反应制得，
优选地，所述的式ⅴ所示化合物通过式ⅰ化合物在环氧化试剂、第一溶剂的存在下，在20～120℃下反应制得，
优选地，所述的环氧化试剂为甲基硫叶立德、三甲基氧代硫叶立德、溴甲烷、重氮甲烷中的一种或几种。
优选地，所述的卤代试剂为液溴、偶氮二异丁腈和n‐溴代琥珀酰亚胺的混合物、氢溴酸、氢溴酸与双氧水的混合物、溴化铜中的一种或几种，或者为氯气、磺酰氯、二氯碘苯中的一种或几种。
优选地，所述的第一溶剂为二甲亚砜、n,n‐二甲基甲酰胺、n,n‐二甲基乙酰胺、n‐甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2‐二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种。
优选地，所述的第二溶剂为二氯甲烷、1,2‐二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、1,4‐二氧六环、苯、甲苯、环己烷、甲基环己烷、乙酸、乙酸乙酯、水中的一种或几种。
优选地，所述的式ⅱ所示化合物和所述的环氧化试剂的投料摩尔比为1:1～2，进一步优选地为1:1～1.8。
进一步优选地，所述的式ⅰ化合物和所述的卤代试剂的投料摩尔比为1:0.9～1.5，进一步优选为1:0.9～1.2。
优选地，所述的式ⅴ所示化合物和所述的卤代试剂的投料摩尔比为1:0.9～1.5。
进一步优选地，所述的式ⅰ化合物和所述的环氧化试剂的投料摩尔比为1:1～2。
优选地，由所述的式ⅱ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的反应温度为20～100℃，进一步优选为40～100℃。
优选地，由所述的式ⅱ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的方法为：将所述的式ⅱ所示化合物溶解于所述的第一溶剂中，然后加入到所述的环氧化试剂的溶液中，在20～120℃下反应1～20h制得所述的式ⅲ所示化合物。
优选地，由所述的式ⅱ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的方法还包括反应结束后的后处理步骤，所述的后处理的具体方法为：将水加入到反应体系中，再加入乙酸乙酯或甲苯萃取分层，有机相分出后进行浓缩得到粗产品，粗产品进一步纯化或直接用于制备氟环唑。
进一步优选地，由所述的式ⅰ化合物制备所述的式ⅱ所示化合物的反应温度为0～80℃。
进一步优选地，由所述的式ⅰ化合物制备所述的式ⅱ所示化合物的具体方法为：将所述的式ⅰ化合物溶解于第二溶剂中，然后加入卤代试剂，在0～80℃的条件下反应0.5～10小时制得所述的式ⅱ所示化合物。
进一步优选地，由所述的式ⅰ化合物制备所述的式ⅱ所示化合物的方法还包括反应结束后的后处理步骤，所述的后处理的方法具体为：反应液经洗涤、干燥、浓缩得到所述的式ⅱ所示化合物，所述的式ⅱ所示化合物进一步纯化或直接用于制备氟环唑中间体。
更为优选地，采用质量百分含量为10％的亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次进行洗涤，或者采用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。
更为优选地，有机相用无水硫酸钠干燥。
更为优选地，将反应液先浓缩，再用乙酸乙酯稀释后进行洗涤。
更为优选地，反应液倒入冰水中，分层后，有机相进行洗涤。
优选地，由所述的式ⅴ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的反应温度为0～80℃。
优选地，由所述的式ⅴ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的具体方法为：将所述的式ⅴ化合物溶解于第二溶剂中，然后加入卤代试剂，在0～80℃的条件下反应0.5～10小时制得所述的式ⅲ所示化合物。
进一步优选地，由所述的式ⅴ所示化合物制备所述的式ⅲ所示化合物的方法还包括反应结束后的后处理步骤，所述的后处理的方法具体为：反应液经洗涤、干燥、浓缩得到所述的式ⅲ所示化合物，所述的式ⅲ所示化合物进一步纯化或直接用于制备氟环唑中间体。
更为优选地，采用质量百分含量为10％的亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次进行洗涤，或者采用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。
更为优选地，有机相用无水硫酸钠干燥。
更为优选地，将反应液先浓缩，再用乙酸乙酯稀释后进行洗涤。
更为优选地，反应液倒入冰水中，分层后，有机相进行洗涤。
进一步优选地，由所述的式ⅰ所示化合物制备所述的式ⅴ所示化合物的反应温度为20～100℃。
进一步优选地，由所述的式ⅰ所示化合物制备所述的式ⅴ所示化合物的具体方法为：将所述的式ⅰ所示化合物溶解于所述的第一溶剂中，然后加入到所述的环氧化试剂的溶液中，在20～120℃下反应1～20h制得所述的式ⅴ所示化合物。
更为优选地，由所述的式ⅰ所示化合物制备所述的式ⅴ所示化合物的方法还包括后处理的步骤，所述的后处理的具体方法为：将水加入到反应体系中，再加入乙酸乙酯或甲苯萃取分层，有机相分出后进行浓缩得到粗产品，粗产品进一步纯化或直接用于制备氟环唑。
本发明的第三个目的是提供一种氟环唑的制备方法，将所述的氟环唑中间体和1,2,4‐三氮唑在碱、溶剂的存在下，在20～180℃下反应，得到所述的氟环唑。
优选地，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、正丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种或几种。
优选地，所述的氟环唑中间体、所述的1,2,4‐三氮唑、所述的碱的投料摩尔比为1:1～1.5:1～2.5，进一步优选为1:1.0～1.3:1.0～2.0。
优选地，所述的溶剂为二甲亚砜、n,n‐二甲基甲酰胺、n,n‐二甲基乙酰胺、n‐甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2‐二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种。
优选地，所述的反应温度为20～160℃。
优选地，由所述的氟环唑中间体制备所述的氟环唑的具体方法为：将所述的氟环唑中间体溶于溶剂中，然后加入1,2,4‐三氮唑和碱，在20～160℃下反应1～12h制得所述的氟环唑。
优选地，由所述的氟环唑中间体制备所述的氟环唑的方法还包括反应结束后的后处理步骤，所述的后处理步骤具体为：将水加入到反应体系中，再加入甲苯萃取分层，有机相分出后，依次用质量百分含量为10％的盐酸和饱和食盐水进行洗涤，然后浓缩得到粗产品，粗产品进行重结晶纯化。
本发明的反应方程式为：
或者：
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明的制备原料廉价易得，步骤简单，安全性高，三废污染少，反应条件更为温和，试剂和反应过程绿色清洁环保，适于工业化生产，并且最终产品的收率和含量均较高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向式i化合物(0.4mol,100g)的hoac(180ml)溶液中滴加br2(0.4mol,63.2g)的hoac(20ml)溶液。滴加完毕后，反应在室温下反应2小时。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶剂稀释，然后分别用10％亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(x＝br,132g)，橘色固体，含量98％，产率99％。
(2)、在0℃下，向三甲基溴化亚砜(0.4mol,68.8g)的dmso(二甲基亚砜)(800ml)的溶液中，加入nah(60％,16.0g,0.4mol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将温度降低至0℃，向上述反应液中加入步骤(1)得到的式ii化合物(x＝br,0.4mol,132g)的dmso(200ml)溶液。反应在40℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(x＝br,128g)，核磁数据如下，褐色固体，含量90％，产率85％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.64‐7.68(1h,m),7.14‐7.33(7h,m),5.25(1h,s),2.83(2h,s)。
(3)、室温下，向由步骤(2)得到的式iii化合物(x＝br,0.34mol,115g)的dmf(二甲基甲酰胺)(230ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.4mol,27.6g)和koh(0.5mol,28g)，然后在100℃下搅拌12小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(96.5g)，白色固体，含量96％，产率83％。
实施例2
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向式i化合物(0.4mol,100g)的氯仿(900ml)溶液中滴加质量百分含量为30％hbr的醋酸溶液(2.0ml)和br2(0.4mol,63.2g)的氯仿(80ml)溶液。滴加完毕后，反应在60℃下反应4小时。将反应液分别用质量百分含量为10％亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(132g)，橘色固体，含量97％，产率99％。
(2)、将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.48mol,60.5g)在40℃下搅拌4小时，然后将二甲硫醚蒸干。室温下，向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式ii化合物(0.4mol,132g)的dmf(800ml)溶液，加完后，再分批加入koh(26.9g,0.48mol)。反应在40℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(118g)，含量92％，产率80％。
(3)、室温下，向式iii化合物(0.32mol,109g)的dmf(200ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.4mol,27.6g)和koh(0.5mol,28g)，然后在100℃下搅拌12小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用质量百分含量为10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(93.2g)，白色固体，含量96％，产率85％。
实施例3
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向式i化合物(0.4mol,100g)的hoac(180ml)溶液中滴加br2(0.44mol,69.5g)的hoac(20ml)溶液。滴加完毕后，反应在室温下反应2小时。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶剂稀释，然后分别用质量百分含量为10％亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(x＝br,133g)，橘色固体，含量96％，产率98％。
(2)、将二甲硫醚(1.17mol,72.5g)和硫酸二甲酯(0.47mol,59.0g)在40℃下搅拌4小时，然后将二甲硫醚蒸干。室温下，向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式ii化合物(x＝br,0.39mol,127g)的dmf(800ml)溶液，加完后，再分批加入koh(26.3g,0.47mol)。反应在50℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(x＝br,112g)，含量92％，产率78％。
(3)、室温下，向式iii化合物(x＝br,0.30mol,102g)的nmp(n‐甲基吡咯烷酮)(230ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.36mol,24.8g)和naoh(0.47mol,18.7g)，然后在100℃下搅拌12小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用质量百分含量为10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(82.3g)，白色固体，含量96％，产率80％。
实施例4
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向式i化合物(0.4mol,100g)的hoac(180ml)溶液中滴加br2(0.4mol,63.2g)的hoac(20ml)溶液。滴加完毕后，反应在60℃下反应2小时。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶剂稀释，然后分别用质量百分含量为10％亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(x＝br,132g)，橘色固体，含量98％，产率99％。
(2)、将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.44mol,55.4g)在40℃下搅拌4小时，然后将二甲硫醚蒸干。室温下，向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式ii化合物(x＝br,0.4mol,132g)的nmp(800ml)溶液，加完后，再分批加入naoh(17.6g,0.44mol)。反应在60℃下搅拌14小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(x＝br,111g)，含量94％，产率77％。
(3)、室温下，向式iii化合物(x＝br,0.30mol,102g)的dmf(250ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.33mol,22.8g)和koh(0.36mol,20.3g)，然后在120℃下搅拌8小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用质量百分含量为10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(89.4g)，白色固体，含量96％，产率87％。
实施例5
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向式i化合物(0.4mol,100g)的meoh(400ml)溶液中通入cl2(0.4mol,28g)，维持体系温度在0‐5℃。通入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶剂稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(x＝cl,115g)，核磁数据如下，黄色固体，含量96％，产率98％。
1h(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.10‐8.15(2h,m),7.66‐7.70(1h,m),7.37‐7.43(2h,m),7.19‐7.30(3h,m),7.01(1h,s).
(2)、将二甲硫醚(1.17mol,72.5g)和硫酸二甲酯(0.47mol,59.0g)在40℃下搅拌4小时，然后将二甲硫醚蒸干。室温下，向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式ii化合物(x＝cl,0.39mol,115g)的dmf(800ml)溶液，加完后，再分批加入koh(26.3g，0.47mol)。反应在50℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(x＝cl,98.2g)，核磁数据如下，含量94％，产率80％。
1h(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.66‐7.70(1h,m),7.16‐7.35(7h,m),5.95(1h,s),3.09(1h,d,j＝20.0hz),2.82(1h,d,j＝20.0hz).
(3)、室温下，向式iii化合物(x＝cl，0.31mol,92.3g)的nmp(230ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.36mol,24.8g)和koh(0.47mol,26.3g)，然后在130℃下搅拌12小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用质量百分含量为10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(79.7g),白色固体，含量96％，产率75％。
实施例6
本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤：
(1)、向式i化合物(0.4mol,100g)的ch2cl2(200ml)溶液中滴加so2cl2(0.4mol,53.6g)的ch2cl2(200ml)溶液，维持反应体系的温度在10‐15℃。滴加完毕后，反应在室温下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒至冰水中，分层后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式ii化合物(x＝cl,114g)，黄色固体，含量97％，产率98％。
(2)、在0℃下，向三甲基溴化亚砜(0.4mol,68.8g)的dmso(800ml)的溶液中，加入naoh(16.0g,0.4mol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将温度降低至0℃，向上述反应液中加入步骤(1)得到的式ii化合物(x＝cl,0.39mol,115g)的dmso(200ml)溶液。反应在40℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得式iii化合物(x＝cl,104g),褐色油状，含量90％，产率81％。
(3)、室温下，向由步骤(2)得到的式iii化合物(x＝cl,0.32mol,93.5g)的dmf(230ml)溶液中分别加入1,2,4‐三氮唑(0.42mol,28.7g)和koh(0.5mol,28g)，然后在130℃下搅拌12小时。将反应降至室温，加入水后用甲苯萃取。有机相合并后用质量百分含量为10％盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩，粗产品经重结晶得氟环唑(85.5g),白色固体，含量96％，产率79％。
实施例7
本实施例的中间体式iii的制备方法具有以下步骤：
(1)、在0℃下，向三甲基溴化亚砜(0.41mol,70.9g)的dmso(800ml)的溶液中，加入naoh(0.41mol,16.4g)，反应液在室温下搅拌30分钟。将温度降低至0℃，向上述反应液中加入化合物i(0.4mol,100g)的dmso(200ml)溶液。反应在40℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得化合物v(98.3g)，核磁数据如下，无色油状，含量91％，产率85％。
1h(400mhz,dmso)δ(ppm)7.38‐7.41(3h,m),7.32‐7.34(1h,m),7.22‐7.25(2h,m),7.13‐7.17(2h,m),3.53(1h,d,j＝16.0hz),3.40(1h,d,j＝16.0hz),2.81(1h,d,j＝5.2hz),2.76(1h,d,j＝5.2hz).
(2)、在0℃下，向步骤(1)得到的化合物v(0.34mol,98.3g)的氯仿(300ml)溶液中逐滴滴入br2(0.34mol,54.4g)的chcl3(100ml)溶液，滴加完毕后，反应在室温下搅拌30分钟。反应完毕后，将反应液倒至水中，分层后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得式iii化合物(104g)，油状物，含量92％，产率82％。
实施例8
本实施例的中间体式iii的制备方法具有以下步骤：
(1)、将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.4mol,50.4g)在40℃下搅拌4小时，然后将二甲硫醚蒸干。室温下，向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的化合物i(0.4mol,100g)的dmf(800ml)溶液，加完后，再分批加入koh(22.4g，0.4mol)。反应在50℃下搅拌12小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得化合物v(92.9g)，含量94％，产率83％。
(2)、在室温下，向步骤(1)得到的化合物v(0.33mol,92.9g)的四氯化碳(300ml)溶液中依次加入偶氮二异丁腈(0.03mol,54.1g)和n‐溴代琥珀酰亚胺(0.33mol,58.7g)，反应液在80℃下搅拌2小时。反应完毕后，反应液加水洗涤后分层，有机相浓缩后得式iii化合物(106.8g)，油状物，含量93％，产率88％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。