本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种药物中间体1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法。
背景技术：
1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮是一种现有的常用的有机中间体(cas:398489-26-4)。它是制备多种药物的关键中间体。它可用于制备janus激酶3(jaks)，jaks为免疫抑制和移植排斥的可用靶点，用于治疗炎症性病症、自身免疫性病症、癌症及其他疾病；也可用于制备第二类hcv蛋白酶抑制剂，用于治疗hcv基因型1感染；也可用于制备具有抗菌活性的新型的氨基糖苷化合物；可制备双环喜巴辛(himbacine)衍生物，其可用作蛋白酶激活型受体-1(par-1)的拮抗剂，且预计其可为大麻(cb2)受体抑制剂，可治疗急性冠状动脉症候群(acs)、心肌梗塞或血栓性中风的二级预防或周边动脉疾病；可制备调节磷酸肌醇3-激酶(p13k)的活性且适用于治疗与p13k相关的疾病，包括例如发炎性病症、免疫基病症、癌症及其他疾病的双环氮杂环苯甲基胺衍生物，列如吡啶并嘧啶。例如默克于2013年2月27日申请的专利wo2013134012公开了由1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮制备新型类别的双环喜巴辛衍生物的路线。
传统1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法主要是将氮杂环上的羟基氧化成酮制备得到。如埃克塞力希斯股份有限公司于2006年10月5日申请的中国专利cn103524392(p165)公开了下述路线：将3-吖丁啶醇盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠在二氧杂环乙烷：水的混合物中搅拌15小时得到3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯；再将3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯溶解在乙二酰氯、二氯甲烷中，加入dmso和三乙胺室温搅拌15小时，得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮。
上述反应易产生杂质导致收率不高，使用溶剂二氧六环和dmso不利于环保。
因赛特公司于2009年3月10日申请的专利cn102026999公开了下述路线：
上述反应使用二苯基甲胺作为原料成本较高，产生的副产物太多；氧化反应对环保三废处理的要求较高。
通过脱掉氮杂环上的双甲氧基得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法的报道基本处于空白状态，该方法操作简单，产量相对较高，工业化放大生产适用性强。该方法无论是对于药物合成的经济效益还是操作流程都带来了的巨大的帮助。
技术实现要素：
为了解决关键药物中间体1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮制备复杂且不易工业化等技术问题，本发明提供了一种式iii化合物的制备方法，由式ii化合物与铵盐经环合反应制备，技术方案如下；
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
其中r4为苄基或取代苄基，r4可优选为苄基。
r5和r6为卤素,r5和r6可优选为氯。
所述环合反应在催化剂存在的条件下进行，
所述催化剂选自溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾。
第二方面，本发明提供了一种式iv化合物的制备方法，由式iii化合物在钯炭条件下制备，
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
其中r4为苄基或取代苄基，r4可优选为苄基。
第三方面，本发明提供了一种式v化合物的制备方法，由式iv化合物在碱存在的条件下与boc酸酐反应制备，
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环、吡啶、咪唑，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
第四方面，本发明提供了一种式vi化合物的制备方法，由式iv化合物在酸存在条件下制备，
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
所述酸为有机酸或无机酸，有机酸选自酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸。
第五方面，本发明提供了一种式i化合物的制备方法，由式v化合物在酸存在条件下制备：
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
所述酸为有机酸或无机酸，有机酸选自酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸。
第六方面，本发明提供了一种式i化合物的制备方法，由式vi化合物在碱存在的条件下与boc酸酐反应制备：
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环、吡啶、咪唑，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
第七方面，本发明提供了一种式i化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)由式ii化合物与铵盐经环合反应制备式iii化合物；2)由式iii化合物在钯炭条件下制备式iv化合物，3)式iv化合物在碱存在的条件下与boc酸酐反应制备式v化合物，再由式v化合物在酸存在条件下制备得到，或由式iv化合物在酸存在条件下制备式vi化合物，再由式vi化合物在碱存在条件下与boc酸酐反应制备得到，反应式如下：
其中r1为c1-c6烷基，r1可优选为甲基。
其中r2和r3为h或c1-c6烷基，r2和r3可优选为h。
其中r4为苄基或取代苄基，r4可优选为苄基。
r5和r6为卤素,r5和r6可优选为氯。
所述酸为有机酸或无机酸，有机酸选自酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸。
所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环、吡啶、咪唑，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
所述催化剂选自溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾。
按照上述方法制备1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮，产量相对较高，工业化放大生产适用性强。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体的实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：制备1-苄基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iiia)
向250ml干燥洁净的四口瓶a中投入dmf50ml，搅拌下投入1,3-二氯-2，2-二甲基丙烷(iia)(20g，115.6mmol)、碘化钾(1g，6mmol)、碳酸钠(9.9g，93mmol)，搅拌30分钟，滴加dmf50ml和苄胺(12.4g，116mmol)混合物，滴毕，升温至50-100℃保温6-12小时，中控反应结束。
向500ml干燥洁净的四口瓶b中加入100ml生活饮用水，滴加四口瓶a中反应液，滴毕，搅拌20-30分钟，用乙酸乙酯50ml*3提取水层3次，合并有机层用无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，滤液浓缩得1-苄基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iiia)13.9g，收率58％。
1-苄基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iiia)无需纯化，直接用于下一步合成。
实施例2：制备3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iva)
向150ml高压釜中投入1-苄基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iiia)(10g，48.2mmol)、乙醇(50ml)、钯炭(0.1g)，封好高压釜，氢气置换3次，高压釜氢气加压0.1-0.5mpa，搅拌升温至60-80℃，并保温反应6-10小时，中控反应结束。
将反应液过滤,滤液浓缩，得油状物3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iva)，5.0g,收率：89％。
3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iva)无需纯化，直接用于下一步合成。
1hnmr(400mhz，dmso):δ3.16(s，6h)，3.98[t(j＝6.4hz)，4h]，8.93(br,h)。
实施例3：制备1-叔丁氧羰基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(va)
向250ml四口瓶中投入3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iva)(10g，85.4mmol)、二氯甲烷50ml，搅拌下加入三乙胺(12.9g128.1mmol)，控制内温10-40℃，滴加二碳酸二叔丁酯(22.3g102.5mmol)，滴加结束，于10-40℃搅拌3-4小时。中控反应结束。
向反应液中加水20ml，搅拌5分钟，分层，上层水层用二氯甲烷(20ml)提取一次。合并有机层，用生活饮用水30ml洗涤一次。分层，下层有机层用无水硫酸钠(20g)干燥0.5小时，过滤，滤液浓缩得1-叔丁氧羰基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(va)16.9g,收率91％。
1hnmr(400mhz，dmso):δ3.13(s，6h)，3.78(s，4h),1.38(s,9h)。
实施例4：制备氮杂环丁烷-3-酮(via)
向250ml四口瓶中投入3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(iva)(10g，85.4mmol)，再加乙酸乙酯50ml，搅拌下加入10％柠檬酸(24.6g,128mmol)水溶液，于20-40℃搅拌3-4小时。中控反应结束。
向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节ph至7-8，搅拌10分钟。静置分层，上层水层用乙酸乙酯(50ml)提取一次。合并有机层用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤，滤液浓缩得氮杂环丁烷-3-酮(via)4.8g，收率79.1％
1hnmr(400mhz，dmso):δ5.00(s，4h)，9.88(br，h)。
实施例5：制备1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(ia)
取100ml四口瓶，投入1-叔丁氧羰基-3,3-二甲氧基-氮杂环丁烷(va)(10.4g，47.9mmol)加乙酸乙酯(50ml)溶解，搅拌下加入10％柠檬酸(12g，62.5mmol)水溶液，于20-40℃搅拌3-4小时。中控反应结束。
向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节ph至7-8，搅拌10分钟。静置分层，上层水层用乙酸乙酯(50ml)提取一次。合并有机层用无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出。
向浓缩残留物中加入己烷52ml,搅拌升温至40-50℃溶解，再冷却至5-10℃结晶保温1-2小时，抽滤，干燥，得1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(ia)7.0g，收率85.4％。
1hnmr(400mhz，dmso)：δ4.67(s，4h)，1.42(s，9h)。
实施例6：制备1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(ia)
取100ml四口瓶，投入氮杂环丁烷-3-酮(via)(4.5g，63.3mmol)加二氯甲烷(40ml)溶解，投入三乙胺(9.6g95mmol)，于10-40℃滴加boc酸酐(15.2g，69.6mmol)，搅拌3-5小时。中控反应结束。
向反应液中加水20ml，搅拌5分钟，分层，上层水层用二氯甲烷(20ml)提取一次。合并有机层，用生活饮用水30ml洗涤一次。分层，下层有机层用无水硫酸钠(20g)干燥0.5小时，过滤，滤液浓缩至无溶剂流出。
向浓缩残留物中加入己烷45ml,搅拌升温至40-50℃溶解，再冷却至5-10℃结晶保温1-2小时，抽滤，干燥，得1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(ia)8.7g,收率80.2％。
1hnmr(400mhz，dmso):δ4.67(s，4h)，1.42(s，9h)。