本发明涉及一种凡得他尼中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术：
凡得他尼(vandetanib)化学名:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌.啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，对非小细胞肺癌具有很好的治疗效果，由英国阿斯利康制药有限公司(astrazeneca)研发。于2011年4月获美国fda批准上市,商品名为zactima。凡得他尼的合成涉及关键中间体如结构式1所示：
多篇出版物包括专利wo2003039511、wo2005013988、wo2010028254、cn10253217、cn102070608、cn1876650以及文献europeanjournalofmedicinalchemistry,144,740-750；2018；byotvagin,vasiliif.etal、bioorganic&medicinalchemistryletters,24(17),4080-4083；2014；bylim,chaejoetal、jingxihuagongzhongjianti,41(6),41-43；2011；byli,longetal等报道的合成路线都包括以下步骤：
其中，化合物19的合成主要有两条路线：
方法一：以香草酸甲酯为起始物料经羟基保护、硝化、还原、环合、氯代接胺得到产品19，如下所示：
该路线中起始物料香草酸甲酯价格昂贵，产品成本高，且路线中存在脱甲基杂质。
方法二：以香草醛为起始物料，经羟基保护、醛基腈基化、硝化、还原、与dmf-dma及胺一步环合得到19，如下所示：
该路线中硝基还原时会产品氰基水解杂质，且该步收率不高，产品成本高，同样跟方法一一样会存在脱甲基杂质。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述存在的问题一种凡得他尼中间体的制备方法，反应条件温和，收率较高，原辅料廉价易得，适合工业化生产。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
上述凡得他尼中间体的制备方法，该方法为：
化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：
其中x为卤素，r3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。
所述的凡得他尼中间体的制备方法，所述化合物8的制备方法为：
(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，tlc监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；
(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；
(3)化合物2经硝化得到化合物3；
(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；
(5)化合物4经环合得到化合物5；
(6)化合物5经氯代得到化合物6；
(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；
(8)化合物7脱保护得到化合物8；
具体反应路线如下所示：
其中x为氟、氯、溴、碘等卤素，r1为h或-ch3或-ch2ch3或-ch2ch2ch3或-ch(ch3)2或-ch2c6h5，r2为-ch2c6h5或-coch3；
化合物2的合成过程中，反应溶剂选自c1～c4的低级醇类、丙酮、丁酮、dmf中的一种或多种，反应温度50～150℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
化合物3的合成过程中，所用硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸、稀硝酸、硝酸盐中的一种或多种，其中硝酸盐包括硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾；所用的反应溶剂选自二氯甲烷、醋酸中的一种或两种，反应温度20～100℃；
化合物4的合成的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠、水合肼还原剂，所用的反应溶剂选自c1～c4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯碳、氢氧化钯/碳、铂碳或銠碳，氢气的压力范围在0.1～1.0mpa，催化剂的用量为0.1～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选自c1～c4的低级醇类溶剂中的一种或多种；
化合物5的合成的反应中环合试剂选自醋酸甲脒、甲酸甲脒、元甲酸三乙酯、元甲酸三甲酯中的一种或多种；反应溶剂选自c1～c4的低级醇类、酮类或酸类溶剂中的一种或多种或；反应温度40～100℃；
化合物6的合成的反应中氯代试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、光气、双光气、三光气中的一种或多种；反应催化剂选自有机碱包括dmf、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；
化合物7的合成的反应中反应催化剂选自有机碱包括dmf、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
有益效果：
1.本发明可有效避免工艺过程中诸如脱甲基等副反应，有利于产品质量的控制；
2.制备ⅰ的条件温和，收率较高，原辅料廉价易得，适合工业化生产；
3.本发明各步反应收率较高，辅料较少，总体成本较低，适合工业化生产；
4.本发明提供了7类新的合成凡得他尼的中间体，开拓了凡得他尼重要中间体的研究领域。
具体实施方式：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
上述凡得他尼中间体的制备方法，该方法为：
化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：
其中x为卤素，r3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。
所述的凡得他尼中间体的制备方法，所述化合物8的制备方法为：
(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，tlc监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；
(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；
(3)化合物2经硝化得到化合物3；
(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；
(5)化合物4经环合得到化合物5；
(6)化合物5经氯代得到化合物6；
(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；
(8)化合物7脱保护得到化合物8；
具体反应路线如下所示：
其中x为氟、氯、溴、碘等卤素，r1为h或-ch3或-ch2ch3或-ch2ch2ch3或-ch(ch3)2或-ch2c6h5，r2为-ch2c6h5或-coch3；
化合物2的合成过程中，反应溶剂选自c1～c4的低级醇类、丙酮、丁酮、dmf中的一种或多种，反应温度50～150℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
化合物3的合成过程中，所用硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸、稀硝酸、硝酸盐中的一种或多种，其中硝酸盐包括硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾；所用的反应溶剂选自二氯甲烷、醋酸中的一种或两种，反应温度20～100℃；
化合物4的合成的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠、水合肼还原剂，所用的反应溶剂选自c1～c4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯碳、氢氧化钯/碳、铂碳或銠碳，氢气的压力范围在0.1～1.0mpa，催化剂的用量为0.1～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选自c1～c4的低级醇类溶剂中的一种或多种；
化合物5的合成的反应中环合试剂选自醋酸甲脒、甲酸甲脒、元甲酸三乙酯、元甲酸三甲酯中的一种或多种；反应溶剂选自c1～c4的低级醇类、酮类或酸类溶剂中的一种或多种或；反应温度40～100℃；
化合物6的合成的反应中氯代试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、光气、双光气、三光气中的一种或多种；反应催化剂选自有机碱包括dmf、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；
化合物7的合成的反应中反应催化剂选自有机碱包括dmf、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
一种凡得他尼中间体，其结构式为：
化合物1的制备：
138g对羟基苯甲酸(1mol)投入552ml醋酸中，加入260ml氢溴酸(47％)，控温20～30℃滴加170g的30％双氧水，滴毕保温反应6～10小时，tlc监控反应完全，加入500ml水，搅拌过滤、干燥得182.5g化合物1。
化合物2的制备：
80g化合物1(0.369mol)投入480ml的dmf中，加入128g(0.928mol)碳酸钾，室温下滴加157.6g溴苄(0.922mol)，滴毕升温至80～90℃反应10～12小时，tlc监控反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌过滤、干燥得151g化合物2。
化合物3的制备：
90g化合物2(0.227mol)投入540ml二氯甲烷中，控温0～10℃滴加19.4g发烟硝酸(0.296mol)，滴毕保温反应6～8小时，hplc监控反应完全。向反应体系中加入100ml水，搅拌分层，有机层用100ml×2的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。
纯化：向粗品中加入300ml乙酸乙酯和200ml石油醚，升温回流容器，降温至10～20℃，过滤、干燥得73.5g化合物3。
化合物4的制备(催化氢化体系)：
向高压釜中加入60g化合物3(0.136mol)，1.2g的5％钯炭，240ml甲醇，加毕，将反应釜氮气置换2次，再用氢气置换2次后，调试氢气压力到0.3mpa后室温反应6～8小时，tlc监控反应完全，反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩至小体积，降温至-10～-5℃，过滤、干燥得53.4g化合物4。
化合物4的制备(催化氢化体系)：
将40g化合物3(0.09mol)投入240ml甲醇中，加入40ml醋酸，升温至50～60℃，分批次控温加入16g(0.286mol)铁粉，加毕保温反应8～10小时，tlc监控反应完全。趁热过滤，滤液减压浓缩至干，加入200ml二氯甲烷，过滤除去铁泥，滤液减压浓缩至干，加入40ml甲醇，降温至-10～-5℃搅拌过滤，干燥得35.2g化合物4。
化合物5得制备：
将48g化合物4(0.117mol)投入288ml甲醇中，加入24.1g醋酸甲脒(0.234mol)，升温至回流反应20～24小时，tlc监控反应完全。降温至室温，过滤、干燥得35.5g化合物5。
化合物6的制备：
将30g化合物5(0.09mol)投入180ml甲苯中，加入9.2g三乙胺(0.09mol)和13.9g三氯氧磷(0.09mol)，升温至80～90℃反应4～6小时，tlc监控反应完全，反应产物6不拿出，料液降温至50～60℃待用。
化合物7的制备：
向上述50～60℃的料液中分批次加入17.3g的4-溴-2-氟苯胺(0.09mol)，加毕，保温反应1小时，降温至室温加入180ml异丙醇，搅拌洗出固体，过滤、干燥得37.9g化合物7。
化合物8的制备：
将35g化合物7(0.07mol)投入350ml醋酸中，加入70ml浓盐酸，升温至回流反应10～12小时，tlc监控反应完全。减压浓缩至小体积，加入350ml水，过滤得湿品。将湿品投入200ml乙醇中，室温下滴加三乙胺调ph至7～8，过滤、干燥得24.6g化合物8。
ⅰ的制备：
将20g化合物8(0.048mol)投入200ml甲醇中，控温10～20℃下分批次加入5g甲醇钠(0.093mol)，加毕，升温至40～50℃反应2～3小时，tlc监控反应完全。降温至10～20℃滴加盐酸调ph至5～6，过滤、水洗、干燥得13.1g的ⅰ。
实施例2，按照下述方案进行：
化合物9的制备：
将50g化合物1(0.23mol)投入300ml甲醇中，室温下滴加41g氯化亚砜(0.345mol)，滴毕升温至回流反应4～6小时，减压浓缩至干，加入200ml冰水搅拌过滤，干燥得43.3g化合物9。
化合物10的制备：
将40g化合物9(0.173mol)投入320ml的dmf中，加入35.8g碳酸钾(0.259mol)，室温下滴加35.5g溴苄(0.208mol)，滴毕升温至80～90℃反应10～12小时，tlc监控反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌过滤、干燥得48.7g化合物10。
化合物11的制备：
将40g化合物10(0.125mol)投入540ml二氯甲烷中，控温0～10℃滴加12.3g发烟硝酸(0.187mol)，滴毕保温反应6～8小时，hplc监控反应完全。向反应体系中加入100ml水，搅拌分层，有机层用100ml×2的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得41.8g化合物11。
化合物12的制备：
向高压釜中加入40g化合物11(0.109mol)，0.8g的5％钯炭，240ml甲醇，加毕，将反应釜氮气置换2次，再用氢气置换2次后，调试氢气压力到0.3mpa后室温反应6～8小时，tlc监控反应完全，反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩至小体积，降温至-10～-5℃，过滤、干燥得31.6g化合物11。
化合物5的制备：
将30g化合物12(0.089mol)投入180ml甲醇中，加入13.8g醋酸甲脒(0.134mol)，升温至回流反应20～24小时，tlc监控反应完全。降温至室温，过滤、干燥得26.8g化合物5。
实施例3，按照下述方案进行：
化合物13的制备：
将50g化合物1(0.23mol)投入300ml醋酸中，加入47g醋酐(0.461mol)，升温至回流反应20～24小时，tlc检测反应完全。降温至室温，加入600ml水，过滤、干燥得51.4g化合物13。
化合物14的制备：
将50g化合物13(0.193mol)投入500ml二氯甲烷中，控温0～10℃滴加19g发烟硝酸(0.29mol)，滴毕保温反应6～8小时，hplc监控反应完全。向反应体系中加入100ml水，搅拌分层，有机层用100ml×2的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得53.7g化合物14。
化合物15的制备：
向高压釜中加入50g化合物14(0.164mol)，1g的5％钯炭，300ml甲醇，加毕，将反应釜氮气置换2次，再用氢气置换2次后，调试氢气压力到0.3mpa后室温反应6～8小时，tlc监控反应完全，反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩至小体积，降温至-10～-5℃，过滤、干燥得42.5g化合物15。
化合物16的制备：
将40g化合物15(0.146mol)投入240ml甲醇中，加入30g醋酸甲脒(0.291mol)，升温至回流反应20～24小时，tlc监控反应完全。降温至室温，过滤、干燥得36.8g化合物16。
化合物17的制备：
将30g化合物16(0.106mol)投入180ml甲苯中，加入10.7g三乙胺(0.106mol)和16.2g三氯氧磷(0.106mol)，升温至80～90℃反应4～6小时，tlc监控反应完全，反应产物6不拿出，料液降温至50～60℃待用。
化合物18的制备：
向上述50～60℃的料液中分批次加入20.1g的4-溴-2-氟苯胺(0.106mol)，加毕，保温反应1小时，降温至室温加入180ml异丙醇，搅拌洗出固体，过滤、干燥得41.8g化合物18。
化合物8的制备：
将40g化合物18(0.088mol)投入200ml甲醇和200ml水中，室温下滴加氢氧化钾溶液(12.3g氢氧化钾(0.22mol)加入60ml水溶解)，滴毕室温反应10～12小时，tlc检测反应完全。室温下滴加盐酸调ph至5～6，过滤、干燥得31.7g化合物8。
以上仅是本发明的最佳实施例，本发明的方法包括但不限于上述实施例，本发明的未尽事宜，属于本领域技术人员的公知常识。