2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统的制作方法

本实用新型属于医药中间体反应装置技术领域，具体的涉及一种2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统。

背景技术：

他唑巴坦是由日本大鹏药品公司研制开发，是一种光谱高效的β-内酰胺酶抑制剂，具有毒副作用小、稳定性好和抑制活性高的特点。2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯是他唑巴坦的关键中间体。

根据文献报道，目前他唑巴坦的合成方法按起始原料的不同可以分为：青霉素G盐法、舒巴坦法和6-APA法。其中，目前应用最广的是以6-APA为起始原料，先后经溴化、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤得到他唑巴坦，其中2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯是经叠氮化所得到的产物，是他唑巴坦反应过程中的重要中间体。2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯合成过程是他唑巴坦的关键步骤，由于这一步的合成中会出现六元环副产物，造成最终产品收率及质量达不到控制标准，不准确。现有的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统，具有回收困难、收率低、成本高、不利于工业化生产的缺点。

技术实现要素：

本实用新型的目的是克服现有技术的不足，提供一种2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统。该制备系统具有安全性高、控温准确、产品副产物低、产物纯度高、成本低，并且能够实现工业化生产的优点。

本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统，包括反应釜和叠氮化钠配制釜，叠氮化钠配制釜通过叠氮化钠水溶液进料管线与反应釜相连，反应釜还连接有2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进料管线和溶剂进料管线，反应釜底部通过管路与泵相连，泵通过管路和萃取釜相连，萃取釜底部通过管路分为两路，一路与废水回收储罐相连，萃取釜底部另一路通过管路与过滤器相连，过滤器通过管路与泵相连，泵通过管路与蒸馏釜相连，蒸馏釜通过管路与溶剂回收储罐相连。

萃取釜包括第一萃取釜和第二萃取釜，第一萃取釜和第二萃取釜串联设置，第一萃取釜和第二萃取釜与萃取剂进料管线相连。

第一萃取釜底部通过管路与第二萃取釜连接，使第一萃取釜和第二萃取釜串联，第二萃取釜通过泵与第一萃取釜连接。

叠氮化钠配制釜上配有在线pH计。

叠氮化钠配制釜主要用来配置叠氮化钠溶液，由于叠氮化钠见酸易生成叠氮酸气体，在叠氮化钠配置釜上配有在线pH计，实时监测pH。

叠氮化钠配制釜与纯化水进料管线相连。

蒸馏釜底部通过管路与下一工序连接。

本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统工作原理及过程如下：

首先是叠氮化钠水溶液的配制，纯化水由纯化水进料管线加入到叠氮化钠配制釜配制叠氮化钠水溶液，然后叠氮化钠水溶液由叠氮化钠水溶液进料管线加入到反应釜中，溶剂和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯分别由溶剂进料管线和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进料管线加入到反应釜中，溶剂、叠氮化钠水溶液和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯在反应釜内反应，得到的产物由泵输送到萃取釜，萃取釜包括第一萃取釜和第二萃取釜，第一萃取釜和第二萃取釜串联设置，萃取剂由萃取剂进料管线加入到萃取釜，产物首先在第一萃取釜内进行萃取分离，然后由第一萃取釜底部管路进入到第二萃取釜内进行进一步萃取，在第二萃取釜内萃取完毕后，通过泵打入第一萃取釜，进行进一步萃取，萃取完毕后废水由萃取剂通过管路进入到废水回收储罐，萃取后所得有机相通过管路进入过滤器进行过滤，然后通过泵输送到蒸馏釜，在蒸馏釜内进行蒸馏，蒸馏所得产物2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯进入下一道工序，蒸馏出来的溶剂回收进入溶剂回收储罐。

本实用新型与现有技术相比，具有以下有益效果：

(1)本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统，通过将所有原料加入到反应釜，在反应釜内一锅法反应得到2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯，控温更准确，产品取样检测方便，产品副反应低。

(2)本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统，提高了反应的安全性，避免叠氮废水在酸性条件下产生有毒易爆气体。

(3)本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统，具有安全性高、控温准确、产品副产物低、产物纯度高、成本低，并且能够实现工业化生产的优点。

附图说明

图1是本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统图。

图中：1、溶剂进料管线；2、叠氮化钠水溶液进料管线；3、2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进料管线；4、反应釜；5、叠氮化钠配制釜；6、纯化水进料管线；7、泵；8、第一萃取釜；9、第二萃取釜；10、萃取剂进料管线；11、废水回收储罐；12、过滤器；13、蒸馏釜；14、溶剂回收储罐；15、在线pH计。

具体实施方式

以下结合实施例对本实用新型作进一步描述。

实施例1

下面结合附图对本实用新型的实施例作进一步描述。如图1所示，包括反应釜4和叠氮化钠配制釜5，叠氮化钠配制釜5通过叠氮化钠水溶液进料管线2与反应釜4相连，反应釜4还连接有2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进料管线3和溶剂进料管线1，反应釜4底部通过管路与泵7相连，泵7通过管路和萃取釜相连，萃取釜底部通过管路分为两路，一路与废水回收储罐11相连，萃取釜底部另一路通过管路与过滤器12相连，过滤器12通过管路与泵7相连，泵7通过管路与蒸馏釜13相连，蒸馏釜13通过管路与溶剂回收储罐14相连。

萃取釜包括第一萃取釜8和第二萃取釜9，第一萃取釜8和第二萃取釜9串联设置，第一萃取釜8和第二萃取釜9与萃取剂进料管线10相连。

叠氮化钠配制釜5配有在线pH计。

叠氮化钠配制釜5与纯化水进料管线6相连。

蒸馏釜13底部通过管路与下一工序连接。

本实用新型所述的2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯的制备系统工作原理及过程如下：

首先是叠氮化钠水溶液的配制，纯化水由纯化水进料管线6加入到叠氮化钠配制釜5配制叠氮化钠水溶液，然后叠氮化钠水溶液由叠氮化钠水溶液进料管线2加入到反应釜4中，溶剂和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯分别由溶剂进料管线1和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进料管线3加入到反应釜4中，溶剂、叠氮化钠水溶液和2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯在反应釜4内反应，得到的产物由泵7输送到萃取釜，萃取釜包括第一萃取釜8和第二萃取釜9，第一萃取釜8和第二萃取釜9串联设置，萃取剂由萃取剂进料管线10加入到萃取釜，产物首先在第一萃取釜内进行萃取分离，然后由第一萃取釜底部管路进入到第二萃取釜内进行进一步萃取，在第二萃取釜内萃取完毕后，通过泵打入第一萃取釜，进行进一步萃取，萃取完毕后废水由萃取剂通过管路进入到废水回收储罐11，萃取后所得有机相通过管路进入过滤器12进行过滤，然后通过泵7输送到蒸馏釜13，在蒸馏釜13内进行蒸馏，蒸馏所得产物2α-甲基-2β-叠氮基甲基青霉烷-3α-羧基二苯甲酯进入下一道工序，蒸馏出来的溶剂回收进入溶剂回收储罐14。

其中：

叠氮化钠配制釜5主要用来配置叠氮化钠溶液，由于叠氮化钠见酸易生成叠氮酸气体，在叠氮化钠配置釜5上配有在线pH计15，实时监测pH。

反应釜4上设置温度传感器，温度传感器与控制系统相连，通过反应釜4内温度传感器的温度反馈，将温度信号传输给控制系统，在反应釜4超过设置温度时，自动切断叠氮化钠滴加，避免超温造成副产物多，同时在反应釜4超过设置温度时，自动打开冷媒水控制阀门，自动进冷媒水进行降温，达到设置温度时自动切断冷媒水。

反应釜4上配有自动取样装置，不必开盖便可完成取样。

蒸馏釜13上设置温度传感器，温度传感器与控制系统相连，通过蒸馏釜13内温度传感器的温度反馈，将温度信号传输给控制系统，在蒸馏釜13超过设置温度时，自动切断热水进口阀门，避免叠氮化物分解。

废水回收储罐11上设置pH值传感器，pH值传感器与控制系统相连，通过废水回收储罐11内pH值传感器的pH值反馈，将pH值信号传输给控制系统，在废水回收储罐11超过设置pH值时，打开液碱阀门，保证废水回收储罐11pH不低于7。