相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月21日提交的美国临时申请第62/535,540号及2018年7月23日提交的美国非临时申请第16/041,838号的优先权，其公开内容通过引用并入本文。本发明涉及化合物及其衍生物、包含所述化合物和/或衍生物的组合物，及其在治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途。更具体地，本发明的化合物、衍生物、包含所述化合物或衍生物的组合物、以及其用途可用于细菌感染。
背景技术：
：：金黄色葡萄球菌是社区和医院中的主要人类病原体，可引起多种感染，包含从无害感染到危及生命的状况[18]。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)在医院和社区中广泛传播，治疗金黄色葡萄球菌相关感染变得越来越困难[19]。葡萄球菌黄素已被证明是促使细菌入侵的重要因素[1]。位于操纵子中的五个基因，crtopqmn,负责色素的生物合成，操纵子的转录由crto上游的σb依赖性启动子驱动，并以crtn基因下游的终止子终止[2]。赋予金黄色葡萄球菌金黄颜色的色素还使其抵抗活性氧(ros)和中性粒细胞的攻击[3]。带有色素的细菌会对宿主免疫防御的抵抗力增强[4]。在小鼠皮下感染模型中，感染野生型金黄色葡萄球菌的动物比感染未带有色素的细菌的动物具有更高的细菌载量和更大的可见病灶[4]。在小鼠全身性金黄色葡萄球菌感染模型中还显示出类胡萝卜素合成缺陷的细菌菌株之毒力降低[3]。体外和体内数据表明，阻断色素合成可能降低致病性。脱水角鲨烯合酶(crtm)催化生物合成途径的第一步，基于毒力因子中和作用，crtm被证明是抗感染治疗目标之一。二苯胺被认为是高摩尔浓度的4,4-脱水角鲨烯脱氢酶(crtn)的抑制剂[5]。crtn的另一种潜在抑制剂萘替芬为一种fda批准的抗真菌化合物，其可在不同的小鼠感染模型中降低细菌载量[6]。然而，仍然需要新的化合物以及该化合物制备用来预防和/或治疗微生物感染的组合物的用途。技术实现要素：本发明提供了化合物及其在预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途。在本发明的第一方面，本发明提供的化合物和/或其衍生物可以由式(ii)表示：其中r1选自：任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元杂环基、环烯基、或环烷基，其中r3及r4独立地或共同地选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,或r3及r4任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，r5选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,以及其中r10和r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,x选自氮或碳,a为单键或双键,q选自氮或碳,m选自氧或碳，以及其中r2选自:其中r6及r7独立或共同选自氧或不存在；r8及r9独立或共同选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,或r8及r9任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，以及其中r10及r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,以及z选自碳或硫。在一个实施方案中，本发明的化合物和/或其衍生物可以是细菌的抗毒剂。在另一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低细菌的毒力。在其他实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括葡萄球菌。在又一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括金黄色葡萄球菌(s.aureus)。在又一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)在其他实施方案中，所述通过化合物和/或其衍生物降低细菌的毒性包含抑制所述细菌中葡萄球菌黄素的生物合成和/或抑制或减少细菌产生对宿主免疫防御具有抵抗力的色素。本发明还提供了用于预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症的组合物，其在第一方面中包含有效含量的化合物和/或其衍生物。在一个实施方案中，微生物感染是细菌感染。在另一个实施方案中，细菌感染包括葡萄球菌感染。在其他实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、盐、酯、赋形剂、媒介物、前体药物、溶剂、稀释剂、或以上任意組合。在本发明的第二方面，本发明提供本发明化合物在预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途，包括让受试者施用包含有效含量的一种或多种式(ii)化合物的组合物：其中r1选自：任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元杂环基、环烯基、或环烷基，其中r3及r4独立地或共同地选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组；或r3及r4任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基；r5选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组；以及其中r10和r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组；x选自氮或碳,a为单键或双键,q选自氮或碳,m选自氧或碳，以及其中r2选自:其中r6及r7独立或共同选自氧或不存在；r8及r9独立或共同选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,或r8及r9任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，以及其中r10及r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,以及z选自碳或硫。在一个实施方案中，微生物感染是细菌感染。在另一个实施方案中，细菌感染包括葡萄球菌属感染。在其他实施方案中，微生物感染和/或相关疾病或病症是由葡萄球菌引起的。在另一个实施方案中，葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌(s.aureus)。在另一个实施方案中，金黄色葡萄球菌包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)。在其他实施方案中，微生物感染和/或相关疾病或病症包括皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、手术伤口感染、留置装置感染、肺和心脏瓣膜感染。在某些实施方案中，本发明的用途还包括降低引起微生物感染和/或相关疾病或病症的细菌的毒性。在一些其他实施方案中，本发明的用途还包括抑制所述细菌中葡萄球菌黄素的生物合成和/或抑制或减少细菌产生对宿主免疫防御具有抵抗力的色素。在另一个实施方案中，其中所述受试者为哺乳动物在其他实施方案中，其中所述受试者为人类。附图说明在以下详细描述中，参考附图中示出了示例性、非限制性、和非穷举性的实施例。为了可以详细地理解本发明的上述特征，可以通过参考实施例来对以上本发明的简要概述进行更具體的描述，其中一些实施例在附图中示出。然而应当注意，附图仅示出了本发明的典型实施例，其不应视为对本发明范围的限制，因为本发明亦可允许其他等效实施例。图1a至1d显示了化合物np16在体外进行色素抑制：图1a显示使用浓度增加的np16可抑制野生型(wt)金黄色葡萄球菌色素沉着；图1b显示np16对色素的抑制；色素形成的ic50值约为300nm；图1c描绘了化合物np16的化学结构；图1d显示在不同浓度的np16存在下，金黄色葡萄球菌col菌株的生长曲线。所有数据以平均值±标准偏差呈现。图2a至2d显示了np16治疗后，可提高对氧化和中性粒细胞杀伤的敏感性:图2a描绘了化合物np16对mdck细胞的细胞毒活性；图2b显示经np16治疗的金黄色葡萄球菌col菌株對过氧化氢的杀伤敏感性增加；图2c显示经np16治疗的金黄色葡萄球菌col菌株对中性粒细胞的杀伤敏感性增加；图2d显示经过或未经过np16治疗后，从不同菌株中提取的类胡萝卜素的紫外光谱。所有数据以平均值±标准偏差呈现(***p<0.001；****p<0.0001)。p值使用graphpadprism软体并使用带有welch校正的不成对参数t检验而校正确定的。图3a至3f显示了crtn在体内的功效及np16对其抑制作用。图3a及图3b分别显示从感染野生型col菌株或col-δcrtn菌株的小鼠的肝脏和脾脏中回收的细菌；图3c及图3d分别显示使用或不使用化合物np16治疗后，再从感染col菌株的小鼠的肝脏和脾脏中回收的细菌；图3e显示从感染临床分离株ae052或ae052--δcrtn的小鼠的肾脏中回收的细菌；图3f显示经过或未经过np16治疗后，再从感染ae052加压的小鼠肾脏中回收的细菌。所有数据以平均值±标准偏差呈现(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)。p值使用graphpadprism软体并使用带有welch校正的不成对参数t检验而校正确定的。图4显示了来自选定的np-16类似物的葡萄球菌黄素抑制剂在体内的功效。具体实施方式按照一种已建立的筛选方法来寻找减少金黄色葡萄球菌色素沉着的药物[7]，可以确定的是，本发明所称np16化合物及其衍生物，通过靶向4,4-脱水鲨烯脱氢酶(crtn)而阻止金黄色葡萄球菌的色素生成。crtn被提出作为在金黄色葡萄球菌的抗毒力治疗的新靶点。金黄色葡萄球菌的葡萄球菌黄素通过干扰宿主免疫清除机制，而在发病机理中起重要作用，但其对细菌在生物体外存活的影响很小。不希望受理论束缚，本发明提供了阻止葡萄球菌黄素产生的试剂，其可在不施加抗微生物耐药性的选择性压力情况下阻止建立及维持细菌感染。本发明的np16和/或其衍生物可以由式(ii)表示：其中r1选自：任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元杂环基、环烯基、或环烷基，其中r3及r4独立地或共同地选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,或r3及r4任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，r5选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,以及其中r10和r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,x选自氮或碳,a为单键或双键,q选自氮或碳,m选自氧或碳，以及其中r2选自:其中r6及r7独立或共同选自氧或不存在；r8及r9独立或共同选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,或r8及r9任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，以及其中r10及r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,以及z选自碳或硫。式(ii)的化合物包括但不限于表1中所列的化合物。可以将一种或多种式(ii)的化合物与药学上可接受的载体、盐、酯、赋形剂、媒介物、前体药物、溶剂、稀释剂中的一种或多种组合和/或混合以制备组合物。本文所使用术语“药学上可接受的载体”指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中已列出，用于动物和/或人类之药学上可接受的载体。本文所使用术语“载体”指与化合物和/或抗生素一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂和/或媒介物。该药物载体可为无菌液体，例如水和油。所述油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。本文所使用术语“药学上可接受的盐”指本文定义的母体化合物的衍生物，其中该母体化合物通过制备其酸或碱式盐而被修饰。在受试者中治疗和/或预防微生物感染的方法包括但不限于使受試者施用有效含量的一种或多种式(ii)的化合物。本文所使用术语“治疗”指阻止或抑制、或试图阻止或抑制感染发展或进展和/或引发感染、或试图造成感染和/或其症状的减少、抑制、消退、或缓解。本领域之技术人员将理解，各种临床和科学方法和测定法可用于评估感染的发生或进展。同样地，各种临床和科学方法和测定法可用于评估感染及其症状的减少、消退、或缓解。“治疗”是指治疗和预防性措施。所需受治疗的人包括已经感染、容易感染或需要预防感染的人。在至少一些形式中，所述可以被治疗的感染包括但不限于金黄色葡萄球菌感染。在其他形式中，可以被治疗的感染是微生物感染。施用可以包括但不限于：通过口服途径施用，包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他形式施用；通过非口服途径施用，包括以水溶性悬浮液、油性制剂、滴剂、栓剂、药膏、软膏等形式施用；通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内等注射给药形式施用；外用给药；以及通过控释制剂、长效制剂和输液泵进行给药。当通过静脉内给药时，可以将化合物包装在等滲無菌水性緩衝溶液中以制备组合物，必要时，组合物还可包含一种增溶剂。化合物制成的组合物可以单独提供或以单位剂型混合在一起提供。例如，以干燥的冻干粉末或浓缩溶液形式存放在密封容器(如指示活性剂含量的安瓿瓶或香囊袋)中。若该化合物欲通过输液给药，则可以用装有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用化合物时，可以提供一瓶无菌水或盐水以便可以在注射前将成分混合。本文所使用术语“受试者”可以指动物。通常，术语“受试者”及“患者”在本文中可以互换参照使用，如此“受试者”即包括正在接受微生物感染治疗的患者。本文所使用术语“动物”指小鼠、大鼠、狗、猫、兔子、猪、猴、黑猩猩和人。本文所使用术语“有效含量”及“有效治疗量”可以互换使用，如应用于化合物、抗生素和所述药物组合物时，意指获得预期的治疗效果所需使用的含量。例如，所施用组合物和/或抗生素或药物组合物可以有效治疗、治愈或减轻感染症状的有效含量水平。对于所寻求特定治疗目标的有效含量取决于多种因素，包含所治疗的感染种类及其严重性和/或发展及进程阶段；特定化合物和/或抗生素的生物利用度和活性；所使用的药物组合物；给药途径、方法以及受试者施用部位；特定组合物的清除率和其他药代动力学特性；治疗的持续时间；接种方式；与特定成分组合使用或相符的药物；被治疗对象的年龄、体重、性别、饮食、生理和总体健康状况；以及相关科学领域技术人员预期的因素。一些剂量的变化视治疗对象的状况而定，在任何情况下，医师或其他个人对治疗对象进行治疗时，都将为每个患者确定其适当施用的剂量。此外，所描述的治疗方法不仅适用于治疗受试者，亦适用于在体内、离体或体外进行的细胞培养、器官、组织或单个细胞內。本文所使用术语“烃基”包括仅由氢和碳原子组成的部分，该部分可以包含脂族和/或芳族部分。该部分可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的实例包括c1-6烷基(例如c1、c2、c3或c4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、三級丁基)；被芳基(例如苄基)或环烷基(例如环丙基甲基)取代的c1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或茀基)等。本文所使用术语“烷基”包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链烷基部分。烷基的实例包括“c1-6烷基”和“c2-10烷基”。所称“c1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分。所称“c2-10烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括的基团如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基，仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。特别地，烷基部分可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子。本文所使用术语“烯基”和“c2-6烯基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分，如果适用，还具有至少一个e或z立体化学双键。该术语包括的基团如甲醛、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基或类似基团。本文所使用术语“炔基”和“c2-6炔基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子和另外具有至少一个三键的直链或支链烷基部分。该术语包含的基团如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基或类似基团。本文所使用术语“烷氧基”和“c1-6烷氧基”包括含-o-烷基，其中烷基为包含1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链。在一实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括的基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或类似基团。本文所使用术语“环烷基”包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该基团可以是桥环或多环系统，但环烷基普遍为单环形式。该术语包括的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降基、双环[2.2.2]辛基或类似基团。本文所使用术语“芳基”包括具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳族环系统。芳基通常是苯基，但也可以是具有两个或更多个环的多环系统，而其中至少一个属于芳族。该术语包括的基团如苯基、萘基、茀基、薁基、茚基、蒽基或类似基团。“环基”是指环或环系统，其可以为饱和或部分不饱和之形式，但通常为饱和形式,且包含5至13个成环原子。例如，5元或6元环。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。环基包括碳环基和杂环基部分。本文所使用术语“碳环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)环部分。特别地，碳环基包括3至10元环或环系统，其中5元环或6元环可以是饱和或不饱和的形式。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。碳环部分选自如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降基、双环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、茀基、薁基、茚基、蒽基或类似基团。本文所使用术语“杂环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个杂环的饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)部分，且其中至少一个选自一种选自氮、氧、磷、硅和硫。特别地，杂环基包括可以3至10元环或环系统，其中5元环或6元环可以是饱和或不饱和的形式。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。例如，杂环部分选自环氧乙基、氮杂环丙烯基、1,2-氧硫杂戊环基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、嚷葱基、異苯並呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2氫-吡咯基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啶基、吡咯里西啶、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、尤其是硫代吗啉、吲哚啉基、异吲哚基、3氫-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆酚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/v-喹嗪、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩、二苯并噻吩、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉、喹唑啉基、肉桂基、蝶啶、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、昵啶基、菲咯啉、呋呫基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并恶嗪基、色烯基、异色满、色满或类似基团。本文所使用术语“杂环烷基”包括具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的杂环原子。该基团可以是多环系统，但普遍为单环。该术语包括的基团如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹喔啉基或类似基团。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。本文所使用术语“杂芳基”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香杂环系统，其中至少一种选自氮、氧和硫。该基团可以是具有两个或更多个环的多环系统，且其中至少一个属于芳族，但更常见的是单环形式。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。该术语包括的基团如嘧啶基、呋喃基、苯並噻吩、硫代苯基、吡咯基、咪唑、吡咯烷、吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2氢-色烯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶或类似基团。本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。本文所提及“含卤素的部分”包含1至30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分，且该部分包括至少一个卤素，该部分可以是烃基(例如c1-6烷基、c1-6烷氧基)或环碳基(例如芳基)。本文所用的术语“取代的”是指所述部分中的一个或多个，特别是至多5个，更特别是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数目取代基取代。本文所用的术语“任选取代的”是指可取代的或不可取代的。应当理解的是，本领域技术人员能够不费任何力气(实验上或理论上)即能决定该取代基是否可以在化学上可能的位置上进行特定的取代。本文所用的术语“对映体”是指具有彼此镜像的两个立体异构体之一。本文所用的术语“外消旋体”是指一等量對掌性分子对映体的混合物。本文所用的术语“非对映体”是指一类不是对映异构体，但在一个或多个等效對掌性中心具有不同构型的立体异构体之一。非对映异构体的示例如仅一个對掌性中心构型不同的差向异构体。本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同分子式和键合原子的序列，但其原子在空间中的三维方向不同的一类异构分子。本文所用的术语“前体药物”是指以无活性(或低于完全活性)的化学衍生物形式给药的药物，其随后通过正常的代谢过程在体内转化为活性药理剂。本文所用的术语“独立地”是指两个或更多个部分，而每个部分选自所列原子或基团，意指这些部分可以相同或不同。因此，每个部分独立于一个或多个其他部分。本文所用的术语“共同”是指选自所列原子或基团中的两个或多个相同的部分。换句话说，每个部分取决于一个或多个其他部分，这些一个或多个其他部分共同选自所列相同原子或基团。实施例本文所描述的示例和实施例仅用于说明目的。有鉴于此，本领域技术人员将可提出各种修改或改变，这些修改或改变都包括在本申请的精神和范围之内。另外，本文公开的任何发明或其实施方式的任何要素或限制皆可与本文公开的任何和/或所有其他元素或限制(单独地或以任何组合)或任何其他发明或其实施方式结合，而所有这些组合都在本发明范围内，且不限于此。细菌、小鼠和化学试剂表2列出了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌株。balb/c小鼠购自查尔斯河实验室。金黄色葡萄球菌在tb培养基或在tb琼脂上繁殖(lifetechnologies)。除非本文另有说明，否则所有实验均使用来自避光36-48小时固定化培养的金黄色葡萄球菌，此条件使色素沉着表型非常明显。最小抑菌浓度(mic)测试在含有一系列抗生素稀释液的96孔板中接种含有5×104金黄色葡萄球菌细胞的100μlbhi培养基，用以测定最小抑菌浓度。mic定义为在37℃培养18小时后，在波长620nm处使细胞密度小于0.05od的最小浓度，相当于使细菌无法明显增长的浓度。np-16类似物对于葡萄球菌黄素生产力评估金黄色葡萄球菌在脑心浸出液肉汤(bhi)或bhi琼脂(oxoid)中繁殖,体外色素抑制研究是通过在37℃和250rpm条件下，在含或不含抑制剂化合物的bhi中培養金黄色葡萄球菌usa300菌株36-48小时进行的。在用甲醇纯化葡萄球菌黄素前先用磷酸盐缓冲液(pbs)将细菌洗涤两次。使用dtx88微量盘分光光度计(贝克曼)在波长450nm处监测提取物的光密度(od)值。所测试化合物的浓度范围为300nm至700nm，其对照组仅添加等体积的二甲基亚砜(dmso)。其他np-16类似物在raw264.7细胞中的细胞毒性评估通过mtt测定法(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)评估raw264.7细胞中np-16及其类似物的细胞毒性，该测定根据制造商的说明进行。另外还包括使用1％的sds作为毒性对照组，以确保mtt分析正常进行。由于溶解度限制，所使用的np-16类似物的最高浓度为500μm。sigmaplot11.0(spss,il)用于图形绘制。进行三次独立实验，每次实验各种处理以二重复呈现。np-16及其类似物对raw264.7细胞的细胞毒性经测试后，表3记录了每种化合物的细胞耐受性。与np-16类似物一起测试在体外葡萄球菌黄素的生产情形，结果发现该化合物可以抑制葡萄球菌黄素的生产。用甲醇提取过夜培养的细菌中的葡萄球菌黄素并通过分光光度法定量，结果以抑制比率及半数中毒浓度相对于np-16的相对比率呈现在表3中(样品名称相对应于表1中所列名称)。crtn的表达、纯化及酵素分析法具有组氨酸-麦芽糖结合蛋白(mbp)标记的crtn在大肠杆菌rosetta(de3)细胞中过表达。将10ml过夜培养物转移至补充有100μg/ml氨苄青霉素的1公升lb培养基中。用1mmiptg在16℃、波长600nmod值为0.6条件下，进行诱导12小时。将细胞分裂液上样到ni-nta管柱上，并使用75ml溶於50mm磷酸钠缓冲液和浓度400mm、ph值為6.6的氯化钠中的线性梯度为0–0.4m的咪唑洗脱crtn。通过sds-page分析收集的组分，以确认mbp-crtn的峰值。该目标峰组分被浓缩并使用pd-10色谱柱(ge医疗)将收集的溶液在4℃下用烟草蚀纹病毒(tev)蛋白酶处理过夜。将该蛋白质样品上样至一麦芽糖管柱，并收集流通物作为天然crtn蛋白质。为了进行酵素分析，将10μg纯化的crtn与100μl的4,4'-八氢番茄红素脂质体(包含5nmol的4,4'-八氢番茄红素)、150μm的fad和缓冲液ii(含20mm磷酸盐缓冲液及100mm氯化钠，ph值为8.0)在37℃下以660μl的总体积培养2小时(标准测定)。通过添加1体积的三氯甲烷∶甲醇(2∶1，v/v)来终止反应。混合后，将样品以转速16,000g离心10分钟，然后将有机相干燥以用于lc/ms分析。类胡萝卜素的分离从菌株col-δcrtn和col-δcrtop提取底物(4,4'-双卟啉)和产物(4,4'-双戊二烯)。在培养的细菌沉淀中每公升加入300ml甲醇，然后从细胞沉淀中提取类胡萝卜素，直到去除所有可见的色素。离心后(4℃和8,000g),使用ez-2plus离心蒸发仪(genevac公司,美国纽约加丁纳)合并有色上清液并将其浓缩至50ml。将样品与100ml乙酸乙酯和200ml氯化钠(2.5m)混合。接着收集上层有机相中的萃取物样品，并用相同体积的蒸馏水洗涤，接着使用ez-2plus蒸发仪干燥后，干样品即可准备进行硅胶分离，或在分析前将其储存在-70℃中保存。为了阐明结构，类胡萝卜素通过hplc滞留时间、紫外可见吸收光谱和质量碎片谱法或以上组合来鉴定的。质谱仪所产生裂解谱图通过在配有大气压化学电离接口的varian1200llc/ms系统上，使用质量范围为m/z200–1000的负离子和正离子模式进行监测。过氧化氢敏感性测定金黄色葡萄球菌在具有或不具有np16(40μm)的bhi中生长。2天后，使用pbs将细菌洗涤两次，并在96孔板中稀释成每100μl含有1×107cfu浓度的反应混合物。加入pbs中的过氧化氢(h2o2)至终浓度为440mm，并将孔板在37℃振荡培养1小时。通过添加1,000u/ml的外源过氧化氢酶(sigma-aldrich,密蘇里州圣路易斯)来终止反应,并通过在bhi琼脂板上以稀释涂布平板法评估细菌的生存力。多型核白血球的杀菌活性如先前文献所述并经过一些修改，确定了人类多型核白血球(pmn)对金黄色葡萄球菌的杀伤作用[9]。简而言之，将pmn细胞(106)与約107个被调理过的金黄色葡萄球菌(感染复数＝10)在24孔组织培养板中混合，经过转速380g离心8分钟之后,将培养板在37℃下培养1.5小时。接着使用皂苷溶解pmns细胞(在冰上作用20分钟)并铺在脑心浸液琼脂培养板上。通过将时间零点标准化来计算存活百分比，使用学生t检验进行统计(graphpadprism)。腹腔感染小鼠模型对六至八周龄的雌性balb/c小鼠以静脉内(i.v)注射1×107cfus的早期稳定期金黄色葡萄球菌usa300菌株或等基因金黄色葡萄球菌突变体usa300-δcrtn。关于治疗研究，在实验开始时将小鼠随机分组，并以每日两次频率腹腔注射(i.p.)17.25mg/kg所选np-16类似物，或注射媒介物(含5％dmso和5％tween-80)作为对照。np16、np16-xl-026和np16-xl-043通过腹膜内途径以17.25mg/kg的剂量给药，在药物治疗7天后，将小鼠肾脏內细菌的回收率与溶媒对照组进行比较。通过使用静脉感染金黄色葡萄球菌usa300菌株并辅以敲除crtn基因，在感染后第7天，对牺牲的小鼠进行定量肾脏细菌计数，np16-xl-026和np16-xl-043表现出与np-16类似的抑制作用(图4)。有关其他金黄色葡萄球菌亚型研究，对八至十周龄的雌性balb/c小鼠以腹腔注射(i.p)4×108cfus的早期稳定期金黄色葡萄球菌col菌株。3天后，牺牲实验动物并分离其肝脏和脾脏，将其在pbs中均质然后铺板以获得可行的计数。关于治疗研究，在实验开始和注射前将小鼠分为二组，并从第一天到第二天开始以每日两次频率腹腔注射(i.p.)0.35mg的np16，或注射含有5％tween-80的pbs作为对照，每一组别总共注射八剂。在第0天以4×108cfus的早期稳定期金黄色葡萄球菌col菌株进行腹膜内激发，3天后牺牲小鼠并计数其肝和脾均质浆中的细菌cfu。关于临床分离的金黄色葡萄球菌菌株ae052，除了在感染模型中使用108cfu的早期稳定期细菌，并收集肾脏以监测细菌载量之外，所有操作均与用于col菌株的操作相似。使用学生t检验进行统计分析(graphpadprism)。化合物np16减少色素的产生化合物np16(如图1c所示结构)在图1a中显示其在体外具有对抗金黄色葡萄球菌色素形成的有效活性，且其ic50值范围介于100至300nm(图1b)。在葡萄球菌黄素生物合成过程中，crtn的产物4,4'-二阿朴链孢红素是一种淡黄色化合物，而在crtm催化之前的产物是无色的。因此，np16治疗被认为可以靶向crtm或crtn或其他会影响crtopqmn群集表达的调节分子，例如sigb或ispa[10]。关于usa300菌株，np16的最小抑菌浓度(mic)大于500μm(图1d)。通过基因缺失突变体的产物分析来表征五个编码酶的功能。首先，在葡萄球菌黄素生物合成过程中，由脱水角鲨烯合酶crtm催化将两个分子的法尼基二磷酸酯头对头缩合以形成脱氢角鲨烯(4,4'-八氢番茄红素)。其次，脱氢角鲨烯被脱水角鲨烯脱氢酶crtn脱氢并形成黄色的中间体4,4'-二阿朴链孢红素。第三，通过混合功能氧化酶crtp催化而氧化4,4'-二阿朴链孢红素的末端甲基以形成4,4'-二阿朴链孢红素酸。接着,糖基-4,4′-二阿朴链孢红素酯通过将葡萄糖在4,4'-二阿朴链孢红素酸的c1″位置与crtq酯化而形成,另外还包含糖基转移酶作用。最后，通过酰基转移酶crto将c6″位置的葡萄糖与12-甲基十四烷酸的羧基酯化，产生葡萄球菌黄素。葡萄球菌黄素被确定为β-d-吡喃葡萄糖基1-o-(4,4′-二阿朴链孢红素-4-酯)-6-o-(12-十四烷酸甲酯)。np16抑制crtn表现导致过氧化氢杀伤及中性粒细胞杀伤为了探究crtn的生物学活性，通过等位基因置换，产生了col菌株中的等位基因crtn突变体，该突变会导致黄色色素损失。化合物np16对mdck细胞的生长没有影响(图2a)，但在该np16存在下，将导致生长的金黄色葡萄球菌色素产量减少(图1a)，而阻止金黄色葡萄球菌色素的形成，使病原体對过氧化氢的杀伤敏感性增加。关于不产生色素的菌株rn6390,其敏感性则无关于np16治疗，不论np16以何种方式处理，其敏感性都十分相似(图2b)。另外，作为产生类胡萝卜素的菌株(图2d)，在人类嗜中性粒细胞中，col菌株比rn6390和np16治疗后的col菌株存活能力更好(图2c)。动物研究使用系统性金黄色葡萄球菌感染模型。基于毒力因子中和作用，金黄色葡萄球菌crtm酶被确定为抗感染的治疗靶标[3]。类似的模型也被应用于用以确定crtn基因是否也对小鼠感染至关重要。葡萄球菌黄素的减少可降低疾病侵袭的可能性，因为与4x108cfu的野生型金黄色葡萄球菌相比，接种等位基因金黄色葡萄球菌突变体col-δcrtn的小鼠其肝脏和脾脏显示的细菌减少(通过腹腔注射)而导致持续的感染(图3a和3b)。由于col菌株是低毒力菌株，因此从第1天到第3天在肾脏中并未检测到细菌。另外也测试了另一种高毒力临床分离株ae052及其缺少crtn酶的等位基因金黄色葡萄球菌突变体。与野生型菌株相比，宿主在感染72小时后会清除肾脏中的突变株(图3e)。圖3a,3b以及3e用同样的腹腔内激發方法，第一组小鼠(n＝14)每天用0.35mg的np16治疗两次(包括第-1、0、1和2天),而第二组小鼠(n＝12)作为带有媒介物的对照组。在72小时后牺牲小鼠，可见经化合物np16治疗的小鼠的肝脏和脾脏中的金黄色葡萄球菌col菌株细菌计数显着低于对照组(p＜0.01)(图3c和3d)。在ae052感染的情况下，经np16治疗的小鼠肾脏中的细菌计数(两组均为n＝10)显着低于对照组(p<0.001)，有十分之六低于检测阈值，而对照组则只有十分之二低于检测阈值(图3f)。该结果表明在感染col或感染ae052的治疗组中，存活的细菌减少了98％。讨论本发明确定np-16是crtn的抑制剂并对金黄色葡萄球菌具有抗毒作用。crtm和crtn是葡萄球菌黄素生物合成过程中的关键酵素[11]。尽管葡萄球菌黄素在金黄色葡萄球菌对宿主防御产生耐受性过程中起主要作用，但其为作用于金黄色葡萄球菌的药物设计潜在目标提供一个基础。有人提出一种不具有直接杀菌特性的新型抗感染药，该药仅提供了使病原体容易受到正常宿主固有免疫清除作用的靶向机制。由于人类角鲨烯合成酶(sqs)和细菌crtm之间存在30％的序列相似性，且两者都具有重要的结构特征，所以这种同源物的存在将不利于以crtm作为可药物治疗的靶标。最近发表的一项针对提高bph652对crtm的特异性的研究进一步支持了这一点[12]。与crtm相比，crtn在人类胆固醇生物合成途径中没有同源酶，这使其成为有吸引力的药物靶标。最近提出的一种crtn抑制剂萘替芬是一种利用局部给药的抗真菌化合物[13]，其显示出可抑制高浓度多形核白细胞的趨化性、化学增活现象、化学发光和超氧阴离子的产生[14]，但萘替芬在不同器官中无法稳定作用(从无影响到减少细菌载量接近4log)，并且在crtn突变体也不一致(细菌载量从0.2log降低至2log)。由此可见，crtn不适合作为萘替芬的主要靶标[6]。吞噬细胞利用活性氧类(ros)来消除细菌，ros是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)氧化酶产生的[15]。金黄色葡萄球菌表达的细菌类胡萝卜素可能对这些防御分子具有保护作用[4，16]。有证据表明，与野生型金黄色葡萄球菌相比，缺乏色素的金黄色葡萄球菌菌株在体外会对氧化剂、过氧化氢和单重态氧更敏感[1]。使用细菌内抑制分析系统，结果显示类胡萝卜素合成中断的等位基因crtn突变体会对纯化的人类嗜中性粒细胞更敏感。这证实了crtn对于金黄色葡萄球菌在细胞内存活的重要性。没有直接杀菌特性的crtn抑制剂应具有理论上不对病原体或正常菌群施加直接选择压力以产生耐药性的优势。发明人所用高度特异性的抗葡萄球菌治疗的方法以及其他基于毒力因子的概念[3，17]主要依赖宿主正常的先天免疫应答来清除病原体。这种策略与使用抗生素观察到的情况不同，其对于临床治疗和预防性应用更为理想，因为可产生耐药病原体的风险有限。应当理解的是，本文所描述的示例和实施例仅用于说明本文目的。有鉴于此，本领域技术人员将可提出各种修改或变化，这些修改或变化都包括在本申请的精神和范围之内。本文引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，包括所有附图和表格，均通过引用全文并入本文，在一定程度上它们与本说明书的明确教导不相抵触。应当理解，许多具体细节、关系和方法在本文中被阐述，以提供对本发明的充分理解。然而，相关领域的普通技术人员亦可在没有一个或多个特定细节的情况下实践本发明，或者可以通过使用其他方法、方案、试剂、细胞系或动物来实践本发明。本发明并不受动作或事件的所示顺序限制，因为某些动作或事件可以依不同的顺序和/或与其他动作或事件同时发生。此外，并不需要執行所有所述动作、步骤或事件来实现根据本发明方法。本领域技术人员使用常规方法或采用本文中的描述或引用的许多技术和程序即能轻易地理解本发明。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、注释和其他科学术语或术语皆与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。在某些情况下，为了使其清楚和/或易于参考，本文内亦定义了具有通常理解的含义的术语，在本文中这些定义不应该被解释为与本领域通常理解之定义有实质性区别。应进一步理解的是，诸如在常用词典中定义的那些术语，应被解释为具有与相关领域文章上下文中的含义一致的含义和/或具有如本文中另外定义的含义。参考文献以下参考文献通过引用并入本文：1.clauditz,a.,etal.,staphyloxanthinplaysaroleinthefitnessofstaphylococcusaureusanditsabilitytocopewithoxidativestress.infectimmun,2006.74(8):p.4950-3.2.pelz,a.,etal.,structureandbiosynthesisofstaphyloxanthinfromstaphylococcusaureus.jbiolchem,2005.280(37):p.32493-8.3.liu,c.i.,etal.,acholesterolbiosynthesisinhibitorblocksstaphylococcusaureusvirulence.science,2008.319(5868):p.1391-4.4.liu,g.y.,etal.,staphylococcusaureusgoldenpigmentimpairsneutrophilkillingandpromotesvirulencethroughitsantioxidantactivity.jexpmed,2005.202(2):p.209-15.5.raisig,a.andg.sandmann,4,4'-diapophytoenedesaturase:catalyticpropertiesofanenzymefromthec(30)carotenoidpathwayofstaphylococcusaureus.jbacteriol,1999.181(19):p.6184-7.6.chen,f.,etal.,small-moleculetargetingofadiapophytoenedesaturaseinhibitss.aureusvirulence.natchembiol,2016.7.sakai,k.,etal.,searchmethodforinhibitorsofstaphyloxanthinproductionbymethicillin-resistantstaphylococcusaureus.biolpharmbull,2012.35(1):p.48-53.8.ho,p.l.,etal.,community-associatedmethicillin-resistantstaphylococcusaureusskinandsofttissueinfectionsinhongkong.hongkongmedj,2009.15suppl9:p.9-11.9.kobayashi,s.d.,etal.,bacterialpathogensmodulateanapoptosisdifferentiationprograminhumanneutrophils.procnatlacadsciusa,2003.100(19):p.10948-53.10.lan,l.,etal.,goldenpigmentproductionandvirulencegeneexpressionareaf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