依达拉奉盐的制作方法

发明的
技术领域：
本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的盐。更具体地，本发明涉及选自3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐(napadisylate)和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐(hemi-napadisylate)的依达拉奉盐。发明背景3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)，以和品牌名出售，是用于帮助中风后恢复和治疗肌萎缩侧索硬化(als)的静脉药物。以含有30mg依达拉奉的水溶液的20ml安瓿瓶出售。依达拉奉微溶于水(在25℃下在脱盐水中为1.85mg/l)。此外，依达拉奉在水中溶解非常缓慢。药物治疗中使用的所有药物分子的估计50％以盐的形式施用。原料药通常具有某些次优的物理化学或生物药学特性，其可以通过将碱性或酸性原料分子与抗衡离子配对以产生该药物的盐变体来克服。无数种盐形式对于药学科学家是可用的。以下四个参数通常被认为是选择具体形式的重要标准：·根据预期的药物特性，在各种ph值下测得的水溶性；·高结晶度；·低吸湿性(即吸水性对相对湿度)，其可给出一致的性能(例如剂量均匀性)；·在加速条件下具有最佳的化学和固态稳定性(即，在40℃下和75％相对湿度下存储时，化学降解或固态变化最小)；·多晶型物数量有限或由于多晶型而不存在易变性；·易于合成，处理和配方开发。veverka等人(edaravonecocrystals:synthesis,screening,andpreliminarycharacterization,monatsheftefürchemie-chemicalmonthly,2013年9月，第144卷，第9期，第1335-1349页)构建了依达拉奉和酚酸的共晶体。以各种摩尔比制备依达拉奉共晶体。共晶体的代表性样品暴露于加速的氧化和热应力下以研究其稳定性。从稳定性筛选中，原儿茶酸和没食子酸共晶体被确定为开发候选者，因为它们提供了稳定的共晶体形式。药物的萘二磺酸盐是本领域已知的。美海屈林萘二磺酸盐是抗组胺药物，其在多个国家以品牌名bexidal和diazolin出售。us2008/0070973描述了2-(甲氧基)-n-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂化物。us2010/0093816描述了为[2-(4-氯-苄氧基)-乙基]-[2-((r)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-萘二磺酸铵的盐。us2011/0195943描述了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的盐；或其药物可接受的溶剂化物；其中所述盐选自晶体单萘二磺酸盐和半萘二磺酸盐。wo2013/139712描述了5-(2-{[6-(2.2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(r)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(17/)-酮半萘二磺酸盐的晶体多晶型物，其为(i)水合物多晶型物，或(ii)或通过干燥所述水合物多晶型物可获得的β型多晶型物。发明概述发明人发现，依达拉奉的萘二磺酸盐提供了令人惊讶的有利性质的组合，这使得可以通过非静脉途径施用这些依达拉奉盐。本发明特别涉及依达拉奉盐3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐。本发明还扩展到这些依达拉奉盐的溶剂化物(包括水合物)。依达拉奉的萘二磺酸盐(以下简称“依达拉奉盐”或简称为“盐”)比游离的依达拉奉碱更易于制造并在水中更快溶解。另外，本发明的依达拉奉盐非常稳定并且易于处理。发明的详细描述因此，本发明的第一方面涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的盐，其中所述盐是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐或3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐。本文所用的术语“盐”还涵盖盐的溶剂化物，例如水合物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指由本发明的依达拉奉盐和药物可接受的溶剂形成的可变化学计量的复合物。合适的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙腈及其组合。除非另有说明，否则本文所用的术语“萘二磺酸盐”是指1,5-萘二磺酸的阴离子残基。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”涵盖治疗、缓解和预防性治疗。如本文所用，术语“依达拉奉当量”是指给定量的依达拉奉盐中所含的依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的量。依达拉奉的摩尔质量为约174g/mol。鉴于依达拉奉盐3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐一水合物具有约673g的摩尔质量，并且鉴于该盐的一个分子包含两个依达拉奉碱，1000mg的后者盐等于1000×2×174/673＝517mg依达拉奉当量。在下表中，示出了对于许多依达拉奉盐换算成依达拉奉当量。根据本发明的特别优选的实施方案，依达拉奉盐由下式表示：其中n1为1或2并且其中n2为0、1/2、1、2或4。本发明涵盖依达拉奉盐的萘二磺酸盐形式(n1＝1)和半萘二磺酸盐形式(n1＝2)两者。优选地，本发明的依达拉奉盐是所述半萘二磺酸盐。本发明涵盖依达拉奉盐的无水形式和水合形式两者。根据本发明的一个优选实施方案，所述依达拉奉盐是无水的(n2＝0)。根据另一个优选的实施方案，所述依达拉奉盐是一水合物盐(n1＝1并且n2＝1；或n1＝2并且n2＝2)。优选地，依达拉奉盐是半萘二磺酸盐(n1＝2)。如果依达拉奉盐是半萘二磺酸盐，则n2优选等于0、1或2。根据特别优选的实施方案，本发明的依达拉奉盐是依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物(n1＝2；n2＝2)。来自依达拉奉半萘二磺酸盐的无水物质可以容易地转化为一水合物形式，例如，通过将该无水盐暴露于潮湿的条件。因此，无水半萘二磺酸盐可适合用作生产一水合物的中间体。根据另一个优选的实施方案，本发明的依达拉奉盐是晶体。使用x-射线粉末衍射(xrpd)可以适合确定依达拉奉盐的晶体结构。此外，借助差示扫描量热法(dsc)和热重分析(tga)可以确定熔点和结晶水的量。本发明具体涉及本发明的依达拉奉盐的不同晶体形式(多晶型物)。这些多晶型物在下面更详细地进行描述。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐-多晶型物a本发明的多晶型物a依达拉奉盐具有这样的x-射线粉末衍射(xrpd)图，所述x-射线粉末衍射图包括在为10.1、11.3、11.6、17.3、19.6、20.4、20.9、21.1、21.9、22.7、24.2、24.6、26.5和27.0度的0.1度内的衍射角2θ度下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。根据另一个优选的实施方案，多晶型物a的xrpd图包括在为8.74、7.81、7.62、5.14、4.53、4.35、4.26、4.21、4.06、3.91、3.68、3.62、3.37和3.30埃的0.05埃之内的d间距下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。下表示出了本发明的多晶型物a的典型xrpd峰列表。峰角(2θ)d-间距强度110.18.74100211.37.8144311.67.6288417.35.1468519.64.5336620.44.3554720.94.2627821.14.2128921.94.06841022.73.91571124.23.68251224.63.62291326.53.37411427.03.3049多晶型物a优选具有对应于图1a所示的x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图。本发明的多晶型物a的特征优选在于具有249.5℃至252.8℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热谱图。该峰归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，依达拉奉盐的dsc热谱图显示105℃至130℃的额外的吸热峰。后者吸热峰被认为对应于结晶水的释放。dsc是其中测量升高样品和参比的温度所需的热的量的差异作为温度的函数的热分析技术。dsc可用于测量样品的几种特性，从而观察结晶事件。具体地，利用dsc，可以观察到随着物质从固体转变为液态晶体并且从液态晶体转变为各向同性液体而发生的微小能量变化。dsc曲线中事件的存在可用于评估化合物的稳定性以及溶剂化物的存在。本文所述的dsc分析如下进行：将约1.5mg的固体样品密封在标准40μl铝盘中，针孔化，并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热至300℃。在测量过程中，使用在50ml/min的流速下的干燥的n2气体吹扫dsc设备。从dsc热谱图获得熔融性质，用热通量dsc822e仪器(mettler-toledogmbh，瑞士)进行记录。用一小块铟(熔点在156.6℃；δhf＝28.45j/g)校准dsc822e的温度和焓。优选地，多晶型物a的dsc曲线对应于图1b所示的dsc曲线。本发明的多晶型物a的特征优选在于显示240℃至250℃、更优选242℃至248℃、以及最优选244℃至246℃的吸热事件的热重分析(tga)热谱图。该吸热事件归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，依达拉奉盐的tga热谱图显示120℃至150℃的额外的吸热事件。后者吸热事件归因于水合物水的损失。tga用于确定相对于温度变化的重量变化，这可能揭示化合物的降解和溶剂化物的存在。本文所述的tga分析如下进行：将约1.5mg的固体样品称入100μl铝坩埚中并密封。将密封件针孔化，并将坩埚在tga中以10℃/min的加热速率从25℃加热至300℃。使用干燥的n2气体用于吹扫。通过tga/sdta确定由于晶体的溶剂或水损失而引起的质量损失。在tga/sdta851e仪器(mettler-toledogmbh，瑞士)中进行加热期间监测样品重量，得出重量对温度的曲线。tga/sdta851e用铟和铝的样品进行校准。优选地，多晶型物a具有对应于图1c所示的tga曲线的tga曲线。根据特别优选的实施方案，多晶型物a的单晶结构对应于实施例的表1和2中所示的单晶结构。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐的多晶型物a提供不吸湿且非常稳定的优点。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐-多晶型物b本发明的多晶型物b依达拉奉盐具有这样的x-射线粉末衍射(xrpd)图，所述x-射线粉末衍射图包括在为13.1、14.5、16.7、19.5、21.1、21.8、23.3、23.6、24.0、25.6、26.3和30.1度的0.1度内的衍射角2θ度下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。根据另一个优选的实施方案，多晶型物b的xrpd图包括在为6.76、6.12、5.31、4.56、4.22、4.07、3.82、3.76、3.70、3.48、3.39和2.97埃的0.05埃之内的d间距下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。下表示出了多晶型物b的典型xrpd峰列表。峰角(2θ)d-间距强度113.16.76100214.56.1267316.75.3136419.54.5698521.14.2284621.84.0753723.33.8220823.63.7627924.03.70901025.63.48481126.33.39251230.12.9728多晶型物b优选具有对应于图2a所示的x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图。本发明的多晶型物b的特征优选在于具有240℃至246℃和/或250℃至255℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热谱图。这些峰归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，该盐的dsc热谱图显示125℃至132℃的额外的吸热峰。后者吸热峰被认为对应于结晶水的释放。优选地，多晶型物b的dsc曲线对应于图2b所示的dsc曲线。本发明的多晶型物b的特征优选在于显示240℃至250℃、更优选242℃至248℃、以及最优选244℃至246℃的吸热事件的热重分析(tga)热谱图。该吸热事件归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，依达拉奉盐的tga热谱图显示100℃至140℃的额外的吸热事件。后者吸热事件归因于水合物水的损失。优选地，本发明的多晶型物b依达拉奉盐具有对应于图2c所示的tga曲线的tga曲线。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐的多晶型物b提供不吸湿且非常稳定的优点。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐-多晶型物c根据特别优选的实施方案，多晶型物c的单晶结构对应于实施例的表1和2中所示的单晶结构。依达拉奉半萘二磺酸盐半水合物盐-多晶型物d本发明的多晶型物d依达拉奉盐具有这样的x-射线粉末衍射(xrpd)图，所述x-射线粉末衍射图包括在为8.4、11.6、13.0、13.6、13.8、17.1、18.8、19.1、20.8、22.6、24.0、24.4和26.1度的0.1度内的衍射角2θ度下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。根据另一个优选的实施方案，多晶型物d的xrpd图包括在为10.54、7.61、6.82、6.52、6.43、5.18、4.71、4.65、4.27、3.93、3.71、3.64和3.41埃的0.05埃之内的d间距下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。下表示出了多晶型物d的典型xrpd峰列表。峰角(2θ)d-间距强度18.410.5450211.67.6135313.06.82100413.66.5243513.86.4343617.15.1829718.84.7133819.14.6577920.84.27751022.63.93321124.03.71731224.43.64441326.13.4147多晶型物d优选具有对应于图3a所示的x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图。本发明的多晶型物d的特征优选在于具有242℃至252℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热谱图。该峰归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，该盐的dsc热谱图显示40℃至95℃的额外的吸热峰。后者吸热峰被认为对应于结晶水的释放。优选地，多晶型物d的dsc曲线对应于图3b所示的dsc曲线。本发明的多晶型物d的特征优选在于显示240℃至260℃、更优选242℃至255℃、以及最优选244℃至250℃的吸热事件的热重分析(tga)热谱图。该吸热事件归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，依达拉奉盐的tga热谱图显示60℃至100℃的额外的吸热事件。后者吸热事件归因于水合物水的损失。优选地，本发明的多晶型物d依达拉奉盐具有对应于图3c所示的tga曲线的tga曲线。依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐的多晶型物d提供其可以通过吸收水(在>50％rh下)容易地转化为多晶型物b。依达拉奉半萘二磺酸盐(无水)-多晶型物e本发明的多晶型物e依达拉奉盐具有这样的x-射线粉末衍射(xrpd)图，所述x-射线粉末衍射图包括在为10.2、10.7、11.1、12.6、16.2、19.1、19.4、20.2、21.7、22.3和26.5度的0.1度内的衍射角2θ度下的至少8个峰，更优选至少8个峰，以及最优选至少9个峰。根据另一个优选的实施方案，多晶型物e的xrpd图包括在为8.70、8.25、7.94、7.02、5.49、4.66、4.57、4.39、4.09、3.98和3.36埃的0.05埃之内的d间距下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少9个峰。下表示出了多晶型物c的典型xrpd峰列表。多晶型物e优选具有对应于图4a所示的x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图。本发明的多晶型物e的特征优选在于具有249℃至252℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热谱图。该峰归因于无水依达拉奉盐的熔化。优选地，多晶型物e的dsc曲线对应于图4b所示的dsc曲线。本发明的多晶型物e的特征优选在于显示240℃至252℃、更优选242℃至250℃、以及最优选244℃至248℃的吸热事件的热重分析(tga)热谱图。该吸热事件归因于依达拉奉盐的熔化。优选地，本发明的多晶型物e依达拉奉盐具有对应于图4c所示的tga曲线的tga曲线。依达拉奉半萘二磺酸盐(无水)-多晶型物f本发明的多晶型物f依达拉奉盐具有这样的x-射线粉末衍射(xrpd)图，所述x-射线粉末衍射图包括在为11.54、13.91、14.09、16.84、18.25、18.55、19.11、22.39、22.76、24.63和25.58度的0.1度内的衍射角2θ度下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少10个峰。根据另一个优选的实施方案，多晶型物f的xrpd图包括在为7.66、6.36、6.28、5.26、4.86、4.78、4.64、3.97、3.90、3.61和3.48埃的0.05埃之内的d间距下的至少8个峰，更优选至少9个峰，以及最优选至少9个峰。下表示出了多晶型物f的典型xrpd峰列表。多晶型物f优选具有对应于图5a所示的x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图。本发明的多晶型物f的特征优选在于具有242℃至246℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热谱图。该峰归因于无水依达拉奉盐的熔化。甚至更优选地，所述盐的dsc热谱图显示250℃至252℃的额外的吸热峰。后者吸热峰被认为对应于多晶型物e的熔化。优选地，多晶型物f的dsc曲线对应于图5b所示的dsc曲线。本发明的多晶型物f的特征优选在于显示235℃至258℃、更优选237℃至256℃、以及最优选239℃至254℃的吸热事件的热重分析(tga)热谱图。该吸热事件归因于依达拉奉盐的熔化。优选地，多晶型物f具有对应于图5c所示的tga曲线的tga曲线。依达拉奉萘二磺酸盐一水合物盐的多晶型物f提供其可以通过吸收水(在>75％rh下)容易地转化为多晶型物d。本发明的另一方面涉及包含本发明的依达拉奉盐的药物组合物。本发明涵盖的药物组合物的实例包括固体组合物(例如片剂或粉末(散剂))，液体组合物(例如溶液或悬浮液)和半固体组合物(例如乳膏或凝胶)。根据优选的实施方案，药物组合物是口服剂量单位。本发明涵盖的口服剂量单位的实例包括片剂、胶囊和锭剂。通常，口服剂量单位包含浓度为50mg/g-1,000mg/g依达拉奉盐、更优选75mg/g-800mg/g依达拉奉盐、以及最优选100mg/g-600mg/g依达拉奉盐的依达拉奉盐。根据本发明的口服剂量单位优选具有50mg-5,000mg、更优选100mg-2,500mg、以及最优选200mg-1,500mg的重量。口服剂量单位中的依达拉奉盐的总量优选为15mg-450mg依达拉奉当量，更优选30mg-300mg依达拉奉当量，以及最优选60mg-210mg依达拉奉当量。根据另一个优选的实施方案，药物组合物是粉末(例如颗粒)。可以将此类粉末溶解在水性液体中以制备可以被摄入或可以被胃内施用的液体制剂。优选地，该粉末包含浓度为40mg/g-1,000mg/g依达拉奉盐、更优选75mg/g-800mg/g依达拉奉盐、以及最优选100mg/g-600mg/g依达拉奉盐的依达拉奉盐。根据又一个优选的实施方案，药物组合物是水性液体，更优选是无菌水性液体。此类水性液体可以适合用于口服、胃内或肠胃外施用依达拉奉盐。优选地，水性液体包含浓度为0.15mg/g-6mg/g依达拉奉当量、更优选0.25mg/g-5mg/g依达拉奉当量、以及最优选0.4mg/g-4mg/g依达拉奉当量的依达拉奉盐。根据另一个优选的实施方案，药物组合物是经皮递送系统，例如薄膜或贴剂。经皮递送系统优选包含依达拉奉在药学上可接受的基质中的分散物。本发明的另一方面涉及如本文之前所述的药物组合物在治疗哺乳动物、特别是在治疗人类中的用途。本治疗优选包括治疗或缓解治疗。药物组合物在治疗中的用途优选包括组合物的肠道或肠胃外施用。肠道施用的实例包括口服施用、胃内施用和直肠施用。在特别优选的实施方案中，所述用途包括药物组合物的口服或胃内施用以递送15mg-450mg依达拉奉当量、更优选30mg-300mg依达拉奉当量、以及最优选60mg-210mg依达拉奉当量的剂量。根据另一个优选的实施方案，本发明的治疗包括药物组合物的口服或胃内施用以递送15mg/天-450mg/天的依达拉奉当量、更优选30mg/天-300mg/天的依达拉奉当量、以及最优选60mg/天-210mg/天依达拉奉当量。本发明的治疗的替代实施方案包括药物组合物的静脉施用以递送7mg-450mg依达拉奉当量、优选15mg-250mg依达拉奉当量、以及最优选30mg-180mg依达拉奉当量的剂量。使用静脉施用的治疗优选递送7mg/天-450mg/天的依达拉奉当量、更优选15mg/天-250mg/天的依达拉奉当量、以及最优选30mg/天-180mg/天的依达拉奉当量。本发明的药物组合物可以适当地用于神经退行性疾病；脑淀粉样血管病(caa)；自身免疫性疾病；心肌梗塞；和脑血管疾病的治疗。本发明的又一方面涉及制备3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐或3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐的方法，所述方法包括：·提供包含阳离子形式的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的依达拉奉溶液；·将所述依达拉奉溶液与萘二磺酸盐或萘二磺酸盐溶质相结合；以及·使3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐和/或3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐沉淀。包含阳离子形式的依达拉奉的依达拉奉溶液优选包含一种或多种选自乙腈、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯及其混合物的溶剂。在优选的实施方案中，在真空下干燥沉淀的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐和/或沉淀的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐。通过以下非限制性的实施例进一步说明本发明。实施例实施例1如下制备晶体依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐(多晶型物a)。在环境条件下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(508mg)溶于10.8ml乙腈中。向所得的澄清溶液中加入溶于1.5ml水中的547.2mg1,5-萘二磺酸。在连续搅拌下将该溶液在室温至50℃之间热循环。在温度循环期间，盐结晶。过滤固体部分，并在真空下(环境条件，5mbar)干燥。获得白色晶体物质。1h-nmr分析表明该晶体依达拉奉盐是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐一水合物。通过xrpd、dsc和tga分析晶体物质。这些分析的结果示于图1a(xrpd)、1b(dsc)和1c(tga)中。依达拉奉盐的单晶用于确定晶体结构和晶胞参数。结果示于表1和表2中。表2示出了原子坐标和等效的各向同性位移参数。ueq定义为正交uij张量的轨迹的三分之一。单晶结构表明该晶体依达拉奉盐是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐一水合物。表1表2该依达拉奉盐在40℃和75％rh下放置28天，未显示出明显的降解。平衡7小时后，该依达拉奉盐在水中的溶解度为2.8至3.2mg/ml，而平衡7小时后，依达拉奉的游离碱具有2.0至3.0mg/ml的溶解度。该依达拉奉盐在水中的固有溶解速率为0.37mg/min/cm2，而游离碱的溶解速率为0.22mg/min/cm2。实施例2如下制备晶体依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐(多晶型物c)。在环境条件下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(40mg)溶于850μl乙腈中。向所得的澄清溶液中加入溶解于250μl水中的93.2mg的1,5-萘二磺酸。将该溶液加热至60℃，然后在不搅拌的情况下冷却至5℃。在5℃下老化期间，使单晶结晶。通过过滤收集晶体。依达拉奉盐的单晶用于确定晶体结构和晶胞参数。结果示于表3和表4。表4示出了原子坐标和等效的各向同性位移参数。ueq定义为正交uij张量的轨迹的三分之一。单晶结构表明该晶体依达拉奉盐是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐一水合物。表3表4实施例3如下制备晶体依达拉奉半萘二磺酸盐半水合物盐(多晶型物d)。在环境条件下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(381mg)溶于3.5ml的乙腈中。向所得的澄清溶液中加入溶于1ml水中的404mg的1,5-萘二磺酸。将该溶液冷冻干燥，并在连续搅拌下在室温至50℃之间在甲醇/水(97/3，v/v)中将所得固体热循环。在温度循环期间，盐结晶。过滤固体部分，并在真空(60℃，5mbar)下干燥。获得白色晶体物质。1h-nmr分析表明该晶体依达拉奉盐为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐半水合物。通过xrpd、dsc和tga分析该晶体物质。这些分析的结果示于图4a(xrpd)、4b(dsc)和4c(tga)中。该依达拉奉盐在25℃和0％rh下放置28天，没有任何降解的迹象。实施例4通过将实施例3的依达拉奉半萘二磺酸盐半水合物盐(多晶型物d)暴露于75％的相对湿度下3天，制备晶体依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐(多晶型物b)。1h-nmr分析表明已形成晶体依达拉奉盐3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐一水合物。通过xrpd、dsc和tga的手段分析该晶体物质。这些分析的结果示于图2a(xrpd)、2b(dsc)和2c(tga)中。该依达拉奉盐在40℃和75％rh下放置28天，未显示出明显的降解。实施例5通过在160℃的温度下干燥实施例1的依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐来制备晶体无水依达拉奉半萘二磺酸盐(多晶型物e)。1h-nmr分析表明该晶体依达拉奉盐为无水3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐。通过xrpd、dsc和tga的手段分析该晶体物质。这些分析的结果示于图5a(xrpd)、5b(dsc)和5c(tga)中。实施例6通过将实施例1的依达拉奉半萘二磺酸盐一水合物盐在甲醇/水(97/3)中进行溶剂平衡来制备晶体无水依达拉奉半萘二磺酸盐(多晶型物f)。在连续搅拌下将该悬浮液在室温和50℃之间热循环。在温度循环期间，盐结晶。过滤固体部分，并在真空下(环境条件，5mbar)干燥。获得白色晶体物质。1h-nmr分析表明该晶体依达拉奉盐为无水3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐。通过xrpd、dsc和tga的手段分析该晶体物质。这些分析的结果示于图5a(xrpd)、5b(dsc)和5c(tga)中。该依达拉奉盐在40℃和75％rh下放置2天，未显示出明显的降解。当前第1页12