一种吡拉西坦共晶及其制备方法与流程

本发明属于药物材料领域，具体涉及一种吡拉西坦共晶及其制备方法。

背景技术：

在研究和开发药物时，会根据药物的性质和制剂的要求来选择药物活性成分的固体形态，药物的固体形态在一定程度上影响了药物的物理化学性质，如稳定性、溶解度和生物利用度等，进而影响药物的疗效。药物的不同形态具有不同的颗粒性质，会影响药物的工业化生产中过滤、洗涤、干燥、粉碎、混合、压片、溶解、重结晶和冻干等操作，这对药物生产过程及质量控制也有一定的影响。

根据剑桥结构数据库(csd)显示，约76％的有机或有机金属晶体空间群都为p21/c、p212121、p1、p21和c2/c这五种之一，90％的有机或有机金属晶体空间群都为17种常见空间群之一。

药物共晶是指在氢键或其它非共价键作用下药物活性成分与其他物质按一定的化学计量比结合而成的晶体。以氢键为基础的分子网状链接方式是共晶形成的基础。共晶的结合是在中性状态下，依靠的是非离子键结合，当药物的活性成分是中性分子，药物不能通过制备多晶型、无定型，或是制备溶剂化合物和盐来改善药物性质时，共晶是个非常好的选择。药物共晶很多时候不仅不破坏药物的活性，而且能改善药物的熔点、溶解度、稳定性、溶出率以及生物利用度等理化性质。

吡拉西坦是γ-氨基丁酸衍生物，具有改善学习记忆，思维功能减退等认知功能，适用于急、慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍的药品，也可用于儿童智能发育迟缓。吡拉西坦的剂型有片剂、胶囊、注射剂，其中片剂和注射剂被列入国家医保目录。通过研究表明，能与谷氨酸受体结合，可直接激动nmda受体，激发促记忆作用，也可以通过促进ach释放增加密胆碱的密度，增强记忆。还可以治疗一氧化碳，氰化钠、苯丙胺等中毒，改善产妇分娩期缺氧状况等。

吡拉西坦目前已知有五种晶型，在生产及使用过程中，这几种晶型在外界因素的影响下往往出现晶型转化，导致其药物的稳定性不高，会对药物的质量产生影响，因此，研究吡拉西坦共晶可以改善药物的理化性质。

技术实现要素：

为解决背景技术存在的问题，本发明提供了吡拉西坦共晶及其制备方法。

本发明的技术方案为：一种吡拉西坦共晶，选用吡拉西坦和龙胆酸作为共晶的成分制成吡拉西坦-龙胆酸共晶，其分子式为c6h10n2o2·c7h6o4，分子量为296，其晶体结构是龙胆酸与羧基相邻的酚羟基的o原子作为氢键接受体，吡拉西坦氨基上的n原子作为氢键给予体形成分子间双键；龙胆酸羧基上的双键o原子作为氢键接受体，相邻酚羟基上的o原子作为氢键给予体形成分子内氢键，共同构成吡拉西坦-龙胆酸共晶的基本单元；晶体为c2/c，单斜晶系，晶胞参数为α＝γ＝90°，β＝101.09°，z＝8。

进一步的，其粉末晶体特征衍射峰出现在9.23-9.33°，9.94-10.30°，12.73-13.37°，14.19-14.83°，16.69-18.04°，19.24-20.89°，22.43-23.40°，24.78-25.56°，28.14-29.55°。

本发明还提供了一种前面所述的吡拉西坦共晶的制备方法，将吡拉西坦与龙胆酸按摩尔比1:1的配比，采用溶剂挥发法制备共晶。

进一步的，具体步骤，包括：

(1)按比例将吡拉西坦和龙胆酸放入烧杯中，加适量水至糊状，在磁力搅拌器中以800-1600rpm的转速搅拌2h，再加入丙酮至其刚好完全溶解。

(2)用密封膜封住容器口，用针在膜上扎几个小孔，室温下静置一周后，容器中析出的无色透明的晶体为吡拉西坦-龙胆酸共晶。

进一步的，还包括检测其晶体结构数据确认得到的产品，晶体结构数据包括单晶衍射和粉末衍射的数据。

本发明的有益效果为：

1、该药物共晶在溶出度和稳定性方面与原料药吡拉西坦相比有很大的改善。

2、根据溶出度数据显示，吡拉西坦药物共晶与吡拉西坦粉末相比减缓了本身溶出速率。

3、本发明通过制备共晶，避免了吡拉西坦原料药在制剂过程中出现晶型转换的现象，有利于生产质量控制，根据实施例中的溶出度曲线，可以看出吡拉西坦-龙胆酸共晶相对于吡拉西坦原料药来说延缓了溶出速率，有利于药物在人体内的缓释吸收，避免使用药物过量情况的出现。

附图说明

图1为本发明吡拉西坦结构图；

图2为龙胆酸结构图；

图3为吡拉西坦-龙胆酸共晶结构图；

图4为本发明晶体原子位置及编号图；

图5为本发明晶体结构图；

图6为粉末晶体衍射谱图；

图7为吡拉西坦原料药与吡拉西坦-龙胆酸共晶溶出度曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或改动，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

一种吡拉西坦共晶，选用吡拉西坦和龙胆酸作为共晶的成分制成吡拉西坦-龙胆酸共晶，其分子式为c6h10n2o2·c7h6o4，分子量为296，其晶体结构是龙胆酸与羧基相邻的酚羟基的o原子作为氢键接受体，吡拉西坦氨基上的n原子作为氢键给予体形成分子间双键；龙胆酸羧基上的双键o原子作为氢键接受体，相邻酚羟基上的o原子作为氢键给予体形成分子内氢键，共同构成吡拉西坦-龙胆酸共晶的基本单元；晶体为c2/c，单斜晶系，晶胞参数为α＝γ＝90°，β＝101.09°，z＝8。

进一步的，其粉末晶体特征衍射峰出现在9.23-9.33°，9.94-10.30°，12.73-13.37°，14.19-14.83°，16.69-18.04°，19.24-20.89°，22.43-23.40°，24.78-25.56°，28.14-29.55°。

本发明还提供了一种前面所述的吡拉西坦共晶的制备方法，将吡拉西坦与龙胆酸按摩尔比1:1的配比，采用溶剂挥发法制备共晶。

进一步的，具体步骤，包括：

(1)按比例将吡拉西坦和龙胆酸放入烧杯中，加适量水至糊状，在磁力搅拌器中以800-1600rpm的转速搅拌2h，再加入丙酮至其刚好完全溶解。

(2)用密封膜封住容器口，用针在膜上扎几个小孔，室温下静置一周后，容器中析出的无色透明的晶体为吡拉西坦-龙胆酸共晶。

进一步的，还包括检测其晶体结构数据确认得到的产品，晶体结构数据包括单晶衍射和粉末衍射的数据。

1、吡拉西坦和龙胆酸共晶的制备：

(1)将0.05mol吡拉西坦、0.05mol龙胆酸放入烧杯中，加适量水至糊状，用磁力搅拌器中以800-1600rpm转速搅拌2h，再加入丙酮至其刚好完全溶解。

(2)用密封膜封住容器口，用针在膜上扎几个小孔，室温下静置一周后，容器中析出的无色透明的晶体为吡拉西坦-龙胆酸共晶。

(3)进行产品检测，检测方法为晶体结构数据中单晶衍射和粉末衍射的数据的检测，所测的晶胞数据与单独的吡拉西坦和龙胆酸已知的晶胞参数均不相同，因此认为得到的产物是两者共晶。

吡拉西坦结构式见图1，龙胆酸结构式见图2，吡拉西坦-龙胆酸共晶结构见图3。

2、晶体结构数据

单晶衍射仪为brukersmartapexii型单晶x射线衍射仪，采用smartapexiiccd探测器，d8x射线测角仪高精度导轨(3kw)，三轴(ω，2θ，φ)测角仪，测样平台x＝54.74°，φ转动360，ω/2θ最小步长0.0001°。

晶体分子位置及编号见图4，图中给出了共晶分子中各个原子的相对空间位置，另外给每个原子进行了编号，方便表1对应原子的查询。

各原子位置如下表所示：

表1原子位置表

结果显示晶体为c2/c，单斜晶系。晶胞参数为α＝γ＝90°，β＝101.09°，z＝8。晶体结构见图5。

3、粉末晶体衍射数据

x射线衍射仪是荷兰panalytical公司型号为x’pertprodiffractometer，采用pixcel1d检测器和cukα1靶(管电压40kv，管电流40ma)4°到50°，2θ步长0.01313°，30ms/步。

每个不同晶体都有各自对应的特征衍射峰，特征衍射峰相当于晶体的身份证，本发明的粉末晶衍射谱图见图6。特征衍射峰出现在9.23-9.33°，9.94-10.30°，12.73-13.37°，14.19-14.83°，16.69-18.04°，19.24-20.89°，22.43-23.40°，24.78-25.56°，28.14-29.55°。

4、溶出度及含量测试

用转篮法在ph＝7.4的溶剂下转速50rpm，于37℃平衡保温，进行溶出度实验，用高效液相色谱法(色谱条件：c18柱4.6mm×250mm，5μm；流动相流速为1.0ml/min；检测波长为210nm；进样量：20μl；流动相甲醇-水(10:90)，流速1ml/min)检测溶液中吡拉西坦的浓度，结果如图7所示。

将吡拉西坦粉末和吡拉西坦-龙胆酸共晶研磨后过100目筛，使样品粉末粒径范围均一，精密称定吡拉西坦0.500g，吡拉西坦-龙胆酸共晶1.042g(相当于吡拉西坦0.500g)加入溶出介质中，分别隔5分钟进行取样，并及时补充等量的恒温介质，取样溶液用0.22μm水膜过滤后，采用hplc测定溶出度。图7中溶出度曲线表明吡拉西坦-龙胆酸共晶对吡拉西坦最终溶出量没有影响，吡拉西坦在10min内基本完全溶解，而共晶则是在35min左右完全溶解，共晶的形成减缓了吡拉西坦的溶出速率，有利于在吡拉西坦药物在人体中的缓慢释放。