本发明涉及一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法。
背景技术：
3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺是一种新型杀菌剂氟唑菌酰胺的重要前体。氟唑菌酰胺是广谱、特效、选择性强、具有优异的内吸传导性的杀菌剂，对线粒体呼吸链的复合物ii中的琥珀酸脱氢酶起抑制作用，从而抑制靶标真菌的种孢子萌发，芽管和菌丝体生长，已广泛应用于谷物、大豆、玉米、油菜等作物。氟唑菌酰胺是为巴斯夫公司发现的联苯吡唑酰胺类杀菌剂，可与吡唑醚菌酯、氟环唑、苯醚甲环唑以及巴斯夫其他产品复配使用。
对于3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的制备，文献报道如下：
wo2010094736描述了一种通过n,n-二甲基-n′-(2-氯苯基)甲脒和3,4,5-三氟苯基溴化锌的negishi反应制备3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺，且n,n-二甲基-n′-(2-氯苯基)甲脒和3,4,5-三氟苯基溴化锌分别由邻氯苯胺和3,4,5-三氟溴苯制备，总反应收率为55％，合成方法路线如下：
该方法实际上是4步反应，总收率较低，整个操作会产生大量含镁和含锌的废液和废固，处理难度大，此外该过程使用催化剂pd(dba)2(0.5mol％)，成本较高，产业化难度大。
wo2013132006中报道的3，4，5-三氟苯肼和苯胺为原料合成3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺，最终产率为59％，合成方法如下：
该路线原料3,4,5-三氟苯肼来源稀缺不易得，且反应中采用大大过量的苯胺(20eqiv.)和氧化剂mno2(5eqiv.)，成本较高；其次该方法产生约16％的副产物3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-4-胺，产物难以分离；在氧化剂的存在下，苯胺易破坏，使得苯胺的回收困难，产生大量固废，不符合环境友好生产的要求
maleckisa等人和joshuab等人分别公开了以3,4,5-三氟苯硼酸和邻溴苯胺通过suzuki偶联反应得到3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的合成路线，合成方法如下：
maleckisa等人报道的路线中，反应收率为84％，但使用了大量昂贵催化剂pdcl2(pph3)2(3mol％)，成本较高，并且使用了环境不友好溶剂1,4-二氧六环(maleckisa等,adetailedstudyofacetate-assistedc-hactivationatpalladium(iv)centers，j.am.chem.soc.，2013,135,6618-6625.)。其次该方法需要柱层析，为实验室工艺，因此也不适合于大规模工业化生产。joshuab等人报道的路线中，反应收率为92％使用了大量催化剂pd(pph3)4(5mol％)，成本较高(joshuab等,synthesisofcelecoxib,mavacoxib,sc-560,fluxapyroxad,andbixafenenabledbycontinuousflowreactionmodules，)。
cn108276294描述了一种3,4,5-三氟苯基氯化锌和n-苯基亚甲基-2-氯苯胺偶联得到3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的合成路线，n-苯基亚甲基-2-氯苯胺由苯甲醛和2-氯苯胺制备，合成方法如下：
该条路线试剂需要4步反应，使用催化剂二三环己基膦氯化镍(ni(py)2cl2)(1.6mol％)，成本较高。
cn107488113描述一种以邻硝基苯甲酸和3,4,5-三氟溴苯为原料，通过脱羧偶联再还原得到3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺，合成方法如下：
该反应路线采用了昂贵的催化剂pd(acac)2(0.67mol％)，总体成本高。此外该于190℃反应22h，不适合于工业化。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，通过本发明的方法产品收率高，反应条件温和，操作简便易行，适宜于大规模工业化生产的方法。这为生产氟唑菌酰胺提供了另一种可行性较高的选择，并在此过程中通过3,4,5-三氟溴苯经硼酸化、偶联、水解以及降解等步骤至3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的路线。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺分散在次卤酸钠水溶液中，在碱存在条件下，于温度5～7℃反应1～3h，然后升温至70～73℃继续反应0.5～1.5h，反应结束后，反应液经后处理得到式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺；
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺制备方法为，包括以下步骤：
1)在n2保护且引发剂存在下，式(i)所示的3,4,5-三氟溴苯和镁在四氢呋喃中反应制备得3,4,5三氟苯基溴化镁，3,4,5三氟苯基溴化镁再与硼酸三甲酯经硼酸化反应制得式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸；
2)步骤1)所得3,4,5-三氟苯硼酸、腈类化合物、磷酸钾、四丁基溴化铵和第一有机溶剂加入到反应瓶中(其中加入磷酸钾使形成碱性条件)，搅拌至澄清后，加入钯催化剂和膦配体(膦配体和钯催化剂结合形成络合物，对反应起到催化作用)，在n2保护下于100～105℃下反应11～13h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取分层，萃取相浓缩除去溶剂后，浓缩物经溶剂a重结晶得白色固体，即制得式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈；
3)步骤2)所得3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈加入反应瓶中，加入naoh、第二有机溶剂和双氧水，在温度40～50℃下反应3～5h，反应结束后，加入二氯甲烷进行萃取分层，萃取相浓缩除去溶剂后，浓缩物用乙醇重结晶得到白色固体，即制得式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺；
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于所述次卤酸钠为次氯酸钠或次溴酸钠，优选为次氯酸钠，所述碱为naoh；所述3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺、氢氧化钠和次卤酸钠的投料摩尔比为1:4:3-8。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于所述次卤酸钠水溶液的浓度为6～9％，优选为7.5％；所述反应液后处理的步骤为：反应液中加入乙酸乙酯进行萃取分层，萃取相干燥后，浓缩除去溶剂得到深棕色液体，即制得所述3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤1)中，引发剂i为i2或brch2ch2br，优选为brch2ch2br；3,4,5-三氟溴苯和硼酸三甲酯的投料摩尔比为1:1-2，优选为1:1.5；3,4,5三氟苯基溴化镁与硼酸三甲酯反应的温度为-35～-5℃，优选为-30℃。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤2)中，所述腈类化合物为邻氯苯腈，所述第一有机溶剂为甲苯、水、四氢呋喃、异丙醇中的两种以上混合物；所述溶剂a为乙醇、异丙醇、异丁醇、二氯甲烷或甲苯，优选为乙醇。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤2)中，所述钯催化剂为pdcl2、pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2或[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选为pd(pph3)4；所述钯催化剂与腈类化合物的投料摩尔比为0.01％～0.08％:1，优选为0.02％:1。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤2)中，所述膦配体为1,1′-双(二苯基膦)二茂铁、三环己基膦四氟硼酸盐、pph3或1,3-双(二苯基膦)丙烷，优选为三环己基膦四氟硼酸盐；所述3,4,5-三氟苯硼酸和腈类化合物的投料摩尔比为1-1.5:1，优选为1.3:1。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤3)中，第二有机溶剂为乙醇、叔丁醇、乙二醇或甲醇，优选为乙醇。
所述的一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法，其特征在于步骤3)中，3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈和naoh摩尔比为1:0.5-3。
通过本发明方法的合成路线为：
以上4步反应，式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的总收率为60～65％。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于:
1)本发明方法为化合物3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺(v)合成的新路线，原料来源广泛，反应条件温和，工艺操作简单，反应产物分离提纯无须柱层析，如式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸和式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的制备过程中，反应液分别采用简单洗涤和重结晶得到高纯度产物。
2)式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成过程中，采用了少量的pd(pph3)4作为催化剂，极大降低了成本，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的合成：
投料物质的量比为3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺(iv)：氢氧化钠：次氯酸钠＝1:4:8；
在装有温度计的2000ml的三口烧瓶中加入3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺(25.1g,0.1mol)、氢氧化钠(16g,0.4mol)、乙醇(200ml)，滴加7.5％次氯酸钠水溶液(789ml,0.8mol)，在5～7℃下稳定反应2h，然后升温至70～73℃反应1h，用tlc跟踪反应情况。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取分层(50ml×3)，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂得到深棕色液体21g，即制得式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺，收率94％。其物化数据如下:1hnmr(d6-cdcl3)δ7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.11–7.02(m,3h),6.81(t,j＝7.4hz,1h),6.75(d,j＝8.0hz,1h)。
实施例23′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯(v)的合成：
投料物质的量比为3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺(iv):氢氧化钠:次氯酸钠＝1:4:5；
7.5％次氯酸钠水溶液的投料量(493ml，0.5mol)，其余投料量及操作过程同实施例1。最终得到21g式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺，收率93％。
实施例33′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯(v)的合成：
投料物质的量比为3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺(iv):氢氧化钠:次氯酸钠＝1:4:3；
投料7.5％次氯酸钠水溶液的投料量(296ml，0.3mol)，其余投料量及操作过程同实施例1。最终得式(v)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺16g.2g，收率73％。
实施例4式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺的合成：
投料物质的量比为3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈(iii):naoh＝1:0.5；
在装有温度计的200ml的三口烧瓶中加入3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈(iii)(23.3g,0.1mol)、naoh(2g,0.05mol)和etoh(100ml)，在45℃下稳定，滴加30％双氧水(200ml)，反应4h。反应结束后冷却至室温，反应液用稀盐酸调ph至7，然后用二氯甲烷萃取分层(50ml×3)，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得白色固体19.1g，即制得式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺，收率76％。其物化数据如下:1hnmr(d6-cdcl3)δ7.61(d,j＝7.4hz,1h),7.46(dd,j＝18.0,7.4hz,2h),7.31(d,j＝7.4hz,1h),7.05(t,j＝6.6hz,2h),6.11(s,1h),5.59(s,1h)。
实施例5式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺的合成：
投料物质的量比为3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈(iii):naoh＝1:1.5；
naoh投料量(6g，0.15mol)，其余投料量及操作过程同实施例4，得式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺24.5g，收率98％。
实施例6式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺的合成：
投料物质的量比为式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈:naoh＝1:3；
naoh投料量(12g，0.3mol)，其余投料量及操作过程同实施例4，得式(iv)所示的3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-甲酰胺24.8g，收率99％。
实施例7式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
投料物质的量比为pd(pph3)4：邻氯苯腈＝0.079％:1；
在带有搅拌器的1000ml三口烧瓶中加入3,4,5-三氟苯硼酸(22.88g,0.13mol)、邻氯苯腈(13.8g,0.1mol)、磷酸钾(63.6g,0.3mol)、四丁基溴化铵(6g,0.2mol)、溶剂550ml(v甲苯：v水：v异丙醇＝5:5:1)，搅拌至两相澄清，然后加入pd(pph3)4(91mg)以及三环己基膦四氟硼酸盐配体(60mg)，在n2保护下于100-105℃反应12h，反应结束后冷却至室温，反应液中加入乙酸乙酯萃取分层(50ml×3)，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得白色固体21g，即制得式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈，收率90％。其物化数据如下:1hnmr(d6-cdcl3)δ7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.48(dd,j＝16.8,7.7hz,2h),7.16(m,2h)。
实施例8式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
pd(pph3)4投料量(23mg)以及三环己基膦四氟硼酸盐配体投料量(15mg)，其余投料量及操作过程同实施例7，得式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈21.2g，收率91.4％。
实施例9式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
pd(pph3)4投料量(11mg)以及三环己基膦四氟硼酸盐配体投料量(8mg)，其余投料量及操作过程同实施例7，得式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈18.64g，收率80％。
实施例10式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
投料物质的量比3,4,5-三氟苯硼酸(ii)与邻氯苯腈＝1.5:1；
在带有搅拌器的500ml三口烧瓶中加入3,4,5-三氟苯硼酸(26.4g,0.15mol)、邻氯苯腈(13.7g,0.1mol)、磷酸钾(63.6g,0.3mol)、四丁基溴化铵(6g,0.02mol)，加入溶剂550ml(v甲苯：v水：v异丙醇＝5:5:1)，搅拌至两相澄清，然后加入pd(pph3)4(23mg)以及三环己基膦四氟硼酸盐配体(15mg)，在氮气保护下于100℃反应12h，反应结束后冷却至室温，反应液中加入乙酸乙酯萃取分层(50ml×3)，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得白色固体21.4g，即制得式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈，收率92％。
实施例11式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
投料物质的量比为3,4,5-三氟苯硼酸(ii)与邻氯苯腈＝1.3:1；
投料3,4,5-三氟苯硼酸(22.88g,0.13mol)、邻氯苯腈(13.7g,0.1mol)，其余投料量及操作过程同实施例10，得3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈20.7g，收率89％。
实施例12式(iii)所示的3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈的合成：
投料物质的量比3,4,5-三氟苯硼酸(ii)与邻氯苯腈＝1:1；
投料3,4,5-三氟苯硼酸(17.6g,0.1mol)、邻氯苯腈(13.7g,0.1mol)，其余投料量及操作过程同实施例10，得3′,4′,5′-三氟[1,1′-联苯]-2-甲腈18.64g，收率80％。
实施例13式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
格式试剂与硼酸三甲酯的反应温度为-5℃；
预先将3,4,5-三氟溴苯28.476g(0.14mol)溶于70ml四氢呋喃中，配制形成3,4,5-三氟溴苯溶液。在装有温度计、恒压滴液漏斗的1000ml干燥三口瓶中，加入镁屑3.8g(0.16mol)、四氢呋喃(30ml)，在n2保护下在滴加1ml1,2-二溴乙烷和5ml上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液，在5～10℃下引发反应，出现大量气泡温度迅速上升，溶液慢慢变为灰黑色，并控制温度在10℃下滴加剩余的上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液(80ml)，溶液缓慢变为黑灰色，滴加完毕后，在25℃下保温2h。然后将反应液降温至-5℃以下(即为格式试剂与硼酸三甲酯进行反应的温度)，滴加硼酸三甲酯溶液(将硼酸三甲酯(14.56g，0.14mol)溶于50ml四氢呋喃中，配制形成的溶液)，并保持温度稳定在-7～-5℃下，硼酸三甲酯溶液滴加完毕后，继续保温反应2h。然后向反应液中滴加135ml浓度为12％的稀盐酸，并在室温下搅拌水解4h，水解反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯萃取分层(50ml×3)，合并萃取相，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂，浓缩物中加入二氯甲烷60ml，搅拌20min，抽滤得白色固体用少量二氯甲烷洗涤，干燥，得白色粉末11.6g，即制得式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸，收率47％。其物化数据如下:1hnmr(d6-cdcl3)δ:8.55(s,2h),7.67–7.58(m,2h)。
实施例14式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
格式试剂与硼酸三甲酯的反应温度为-30℃；
格式试剂与硼酸三甲酯的反应温度为-30℃下稳定反应。其余投料量及操作过程同实施例13，得3,4,5-三氟苯硼酸19.7，收率80％。
实施例15式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
格式试剂与硼酸三甲酯的反应温度为-35℃；
格式试剂与硼酸三甲酯的反应温度为-35℃下稳定反应，其余投料量及操作过程同实施例13，得3,4,5-三氟苯硼酸14.3g，收率58％。
实施例16式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
投料物质的量比为3,4,5-三氟溴苯:硼酸三甲酯＝1:1；
预先将3,4,5-三氟溴苯28.476g(0.14mol)溶于70ml四氢呋喃中，配制形成3,4,5-三氟溴苯溶液。在装有温度计、恒压滴液漏斗的1000ml干燥三口瓶中，加入镁屑3.8g(0.16mol)、四氢呋喃(30ml)，在n2保护下在滴加1ml1,2-二溴乙烷和5ml上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液，在5～10℃下引发反应，出现大量气泡温度迅速上升，溶液慢慢变为灰黑色，并控制温度在10℃下滴加剩余的上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液(80ml)，溶液缓慢变为黑灰色，滴加完毕后，在25℃下保温2h。然后将反应液降温至-30℃以下(即为格式试剂与硼酸三甲酯进行反应的温度)，滴加硼酸三甲酯溶液(将硼酸三甲酯(14.56g，0.14mol)溶于50ml四氢呋喃中，配制形成的溶液)，并保持温度稳定在-30～-27℃下，硼酸三甲酯溶液滴加完毕后，继续保温反应2h。然后向反应液中滴加135ml浓度为12％的稀盐酸，并在室温下搅拌水解4h，水解反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯萃取分层(50ml×3)，合并萃取相，萃取相用无水硫酸钠干燥后，浓缩除去溶剂，浓缩物中加入二氯甲烷60ml，搅拌20min，抽滤得白色固体用少量二氯甲烷洗涤，干燥，得白色粉末10.8g，即制得式(ii)所示的3，4，5-三氟苯硼酸，收率44％。
实施例17式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
投料物质的量比为3,4,5-三氟溴苯:硼酸三甲酯＝1:1.5。
硼酸三甲酯的投料量为(21.84g,0.21mol)，其余投料量及操作过程同实施例16，得3，4，5-三氟苯硼酸(ii)19.7g，收率80％。
实施例18式(ii)所示的3,4,5-三氟苯硼酸的合成：
投料物质的量比为3,4,5-三氟溴苯:硼酸三甲酯＝1:2。
硼酸三甲酯的投料量为(29.12g,0.28mol)，其余投料量及操作过程同实施例16，得3,4,5-三氟苯硼酸(ii)19.9g，收率81％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。