本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种达比加群酯的工业化制备方法。
背景技术：
达比加群酯(Dabigatran Etexilate，1)，化学名为：3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯，是一种新型直接凝血酶抑制剂。该药为达比加群(Dabigatran，2)的前体药物，具有可口服、安全性高、药物相互作用少、出血风险低、适用人群广的特点，临床上主要用于预防卒中系统血栓形成以及骨科术后抗血栓形成等领域。
达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer-Ingelheim)研发，于2008年4月率先在德国和英国上市，商品名为：Pradaxa。上市以来，达比加群酯销售额逐年成倍增加，市场占有率迅速提高，目前已成为仅次于两大肝素的全球第三大抗凝药。因此，对原料药达比加群酯合成方法的研究和开发，具有重大现实意义。
现有文献报道的达比加群酯的合成路线主要有以下几条：
路线一：
专利文献WO9837075首先报道了达比加群酯的合成方法，4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯先与(4-氰基苯胺基)乙酸在CDI/DMF体系中进行酸胺缩合，闭环后经LiOH水解，再与氯化亚砜反应得到的中间体酰氯，酰氯与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯缩合后经Pinner反应得到脒，最后，脒与氯甲酸正己酯反应生成目标产物达比加群酯，总收率9.6%。
该路线酸胺缩合反应，由于邻位甲胺基的影响，反应选择性较低，中间产物需经柱色谱分离。而Pinner反应需要在饱和的氯化氢乙醇溶液中进行，可操作性差，安全风险较大，导致整条路线制备成本较高，难以实现工业化应用。
路线二：
文献J. Med. Chem. 2002, 45, 1757-1766、欧洲专利EP2522662、中国医药工业杂志，2010, 41(5)，321-325，报道将4-甲胺基-3-硝基基苯甲酸与氯化亚砜、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯先进行酰化缩合，再与(4-氰基苯胺基)乙酸进行酸胺缩合得到苯并咪唑中间体，从而避免了苯并咪唑中间体酰化副产物多、纯化困难的问题，并且将路线总收率提高到35%。
专利文献 WO2009111997，在此基础上，将酰化缩合物制成盐酸盐，然后用连二亚硫酸钠替代Pd/C还原硝基，进一步降低了成本。而文献：中国医药工业杂志，2013, 44(7)，652-654，选用锌粉还原硝基，也达到了同样的效果。文献：精细化工，2015, 32(3)，308-311，对Pinner反应进行了改进，加入Lewis酸氯化锌催化反应，提高了该步反应的收率(达到90%)。
相对于路线一，路线二作了一定的改进，但在制备脒时，仍然需要在饱和氯化氢乙醇溶液中进行Pinner反应，对设备腐蚀较大，后处理存在较大的安全隐患；硝基还原反应中，用连二亚硫酸钠或者锌粉作还原剂，三废较大，环保成本较高。因此，路线二并没有解决工艺放大带来的设备腐蚀、安全和环保等实质问题。
路线三：
专利文献WO2007071743报道，将苯并咪唑中间体先制成氢溴酸盐，再在氯化氢乙醇溶液中进行Pinner反应制得脒。制成氢溴酸盐的目的在于改善中间体在Pinner反应中的稳定性，如世界专利WO2010045900报道将苯并咪唑中间体先制成草酸盐或二盐酸盐，再进行Pinner反应。
更多类似的方法，都是将苯并咪唑制成不同的盐，如苹果酸盐（文献：中国新药杂志，2012, 21(1)，88-91）、丙二酸盐（文献：中国医药工业杂志，2012, 43(12)，961-964），再进行Pinner反应。
该路线与路线一、路线二实际无本质区别，仅增加一步成盐反应，并没有解决Pinner反应难以放大的根本问题，反而还增加了化学成本。
路线四：
专利文献WO2006000353、专利文献WO2007071743报道，以 (4-(1,2,4-噁二唑-5-酮)-基苯胺基)乙酸替代(4-氰基苯胺基)乙酸进行酸胺缩合反应，然后氢化还原噁二唑为脒，成盐后再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
该路线引入噁二唑环作为氰基的保护基，从而避免了在饱和氯化氢乙醇中进行Pinner制备脒，解决了路线一和路线二在工艺放大中的设备腐蚀和安全隐患。但是，噁二唑化合物制备步骤冗长，难于获得，造价昂贵，大大提高了该路线的原材料和人工成本。
路线五：
专利文献WO2011061080公开了一种以3-((3-氨基-4-甲氨基苯甲酰)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为原料，与氯乙酸酐进行取代、环化反应得到氯取代的苯并咪唑中间体，同时以对氨基苯甲脒和氯乙酸正己酯进行取代反应得到另一个中间体正己酯，然后两者缩合反应得到达比加群酯的方法。
该路线将达比加群酯的母体重新拆分成两个中间体片段，然后再分别合成这两个片段，减少了反应步骤，但是在制备氯取代的苯并咪唑中间体时，需要使用到价格昂贵的氯乙酸酐，并且该反应易发生二取代副反应，条件难于控制，工艺稳定性不好，成本较高，相比其他路线没有明显优势。
路线六：
专利文献CN105669651报道，将路线五的两中间片段的氨基和氯代进行了交换，并将氨基化合物成草酸盐进行后续反应，避免了氯乙酸酐的使用，同时，发明人采用改进的、强碱性条件下的Pinner反应制备另一片段对氯苯甲脒，避免了强腐蚀性试剂的使用。
该路线具有一定的工业化应用潜力，但仍需要解决氨基取代的苯并咪唑中间体的稳定性问题，避免反复成盐、解离等繁琐操作；同时，强碱性环境下的Pinner脒化反应，副产物较多，条件控制更苛刻。
路线七：
文献中国药物化学杂志，2012, 22(3)，204-208，对Pinner反应进行了改进，采用盐酸羟胺将氰基制成中间体肟，再在甲酸铵和Pd/C体系下还原氨化得到中间体脒，从而避免了使用饱和氯化氢乙醇溶液。但是在还原肟时副产物较多，且原料难反应完全，产物需经柱层析分离纯化，还原收率仅67%，不适合工业化放大。
综上所述，虽然已有较多文献报道达比加群酯的合成方法，但这些方法存在明显缺陷，难以实现达比加群酯及中间体的工业化规模制备。特别是针对中间体脒的制备，目前还没有一种安全、环保、操作性强且稳定可靠的方法。另一方面，为了确保临床用药的疗效和安全性，各国对药物中间体和原料药制定的质量标准越来越高，上述文献报道的达比加群酯的合成方法，均缺乏对工艺过程的研究和控制，没有建立完善的原料和中间体质量标准，无法保证终产品质量的稳定，难以直接应用于工业化制备达比加群酯。
因此，开发新的、适合工业化制备达比加群酯的方法，解决设备腐蚀、化学毒性、三废处理等安全和环保问题，同时进行工艺过程研究，实现中间体的有效分离和质量控制，获得符合药典质量标准的产品，具有重大社会和经济意义。
技术实现要素：
本发明的发明目的在于：提供一种达比加群酯的工业化制备方法，以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)以化合物3为原料，与(4-氰基苯胺基)乙酸在缩合剂和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物4；
(2) 由步骤(1)得到的化合物4，在酸催化下，于有机溶剂中闭合环化，得到化合物5；
(3) 将酰氯与醇类有机溶剂混合，定量反应制得指定浓度的氯化氢/醇/酯溶液；
(4) 由步骤(2)得到的化合物5，与步骤(3)得到的氯化氢/醇/酯溶液进行Pinner反应得到亚胺酸酯中间体，不经分离，直接与氨水反应得到化合物7；
(5) 由步骤(4)得到的化合物7，与卤代甲酸正己酯在碱和有机溶剂作用下，反应得到达比加群酯粗品，经纯化，得到目标产品；
所述化合物3、化合物4、化合物5和化合物7以及反应方程式如下所示：
。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述缩合剂为CDI（N,N'-羰基二咪唑）、DCC（二环己基碳二亚胺）、EDCI（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）中的一种；所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚中的一种；化合物3与缩合剂的摩尔配比为1:1.2 ~1:3.0。
作为进一步优选的技术方案，所述缩合剂为CDI；所述化合物化合物3与缩合剂的摩尔配比为1:1.2。
较少的缩合剂的用量，使后处理更容易除掉过量的缩合剂，也更有利于杂质的控制，减轻环保压力，这样，化合物4只需用水搅拌洗涤即可得到完全分散的固体产品。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述的酸为无机酸或有机酸，其中无机酸为磷酸，有机酸为乙酸；所述的有机溶剂为乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁基甲醚中的一种；后处理用于中和过量酸的碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N’,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种。
作为进一步优选的技术方案，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷，后处理用于中和过量酸的碱为碳酸氢钠。
选用低沸点的溶剂，有利于蒸馏回收；选用无机碱来中和过量的酸，更易于萃取分层，操作更简便，更具环境友好性。
作为优选的技术方案，步骤(3)中，所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯中的一种；所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述的氯化氢/醇/酯溶液包括氯化氢/甲醇/乙酸甲酯溶液、氯化氢/甲醇/丙酸甲酯溶液、氯化氢/乙醇/乙酸乙酯溶液、氯化氢/乙醇/丙酸乙酯溶液、氯化氢/异丙醇/乙酸异丙酯溶液、氯化氢/异丙醇/丙酸异丙酯溶液；所述制备的氯化氢/醇/酯溶液的浓度为4.0~12.0mol/L；酰氯与醇类有机溶剂的摩尔配比为1:1.1~1:4.0。
作为进一步优选的技术方案，所述制备的氯化氢/醇/酯溶液的浓度为6.0mol/L；酰氯与醇类有机溶剂的摩尔配比为1:1.6。
作为优选的技术方案，步骤(4)中，化合物5与氯化氢/醇/酯溶液的摩尔配比为1:20~1:100。
作为优选的技术方案，步骤(5)中，所述的卤代甲酸正己酯为氯甲酸正己酯、溴甲酸正己酯中的一种；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种；所述反应有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚中的一种；所述的重结晶溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。
作为进一步优选的技术方案，所述的卤代甲酸正己酯为氯甲酸正己酯，更经济，更适合工业化生产。
采用本技术方案制备的达比加群酯粗品中，主要杂质为相较于产品极性更大的水溶性和脂溶性的杂质，因此，本技术方案利用杂质与产品的溶解性差异，选用溶剂环己酮，通过溶解、过滤的方法除掉大部分脂溶性杂质，减少了重结晶次数，提高了纯化效率。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1) 本发明以酰氯和醇类为原料制备得到氯化氢/醇/酯溶液，解决了现有技术中必须使用氯化氢气体带来的设备腐蚀、安全隐患大和环境污染等问题；
(2) 与现有技术相比，本发明对各步骤反应进行了针对工业化规模的优化，减少了一些不必要的蒸馏、萃取、重结晶过程，简化了工艺；
(3) 与现有技术相比，本发明对终产品达比加群酯的纯化方法进行了改进，在保证工艺收率和产品质量的情况下，提高了纯化效率；
(4) 与现有技术相比，本发明制备达比加群酯的工艺，经过了实际工业化生产验证，质量稳定，条件温和，操作安全，“三废”，污染小，工艺重现性好，制备成本低，是一种工业化制备达比加群酯的理想方法。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种达比加群酯的工业化制备方法，具体步骤为：
（1）、3-(3-((2-(4-氰基苯基)氨基)乙酰氨基)-4-(甲氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(4)的制备
于500L反应釜中抽入氯仿200kg，打开投料口，依次投入(4-氰基苯胺基)乙酸11.3kg、CDI 12.2kg；投料完毕，开启搅拌，夹套入冷却液，釜内温度降至0～5 oC，并保温反应3小时；打开投料口，微负压下慢慢投入化合物3 20kg；加毕，排出夹套内冷冻液后，打入自来水逐渐升温至室温搅拌反应24小时后取样HPLC检测，化合物3≤ 1%，化合物4≥ 95.0%，停止反应；抽入50kg水，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收氯仿（可套用）至干，残液快速搅拌使固体分散；甩滤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体28.2kg，HPLC纯度99.3%，摩尔收率97.2%；mp: 112.4~112.9 oC；
（2）、3-(2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基)丙酸乙酯(5)的制备
于500L反应釜中抽入1,2-二氯乙烷141kg，磷酸16.9kg，打开投料口，投入化合物4 28.2kg，蒸汽加热至80~85 oC回流反应10小时；关闭蒸汽，夹套入自来水，冷却至室温，由高位槽缓慢加入氨水，调节pH=9；静置，分层，有机相用水洗涤一次，干燥，抽滤，滤液抽回反应釜中，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷（可套用）至干；抽入35kg甲醇，搅拌，蒸汽加热至回流后残余物溶解澄清，然后关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢冷却至室温，甩滤，少量甲醇淋洗，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体22.5kg，HPLC纯度98.9%，摩尔收率82.7%；mp: 152.1~152.9 oC；
（3）、3-(2-(((4-甲脒基苯基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐(7)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入无水甲醇89.5kg，搅拌，夹套入冷却液降温至10 oC以下；由高位槽缓慢滴加乙酰氯146.5kg，滴毕，保温10 oC以下搅拌3小时，即得氯化氢/甲醇/乙酸甲酯溶液，滴定法检测其摩尔浓度为9.7mol/L；微负压下，投入化合物5 22.5kg，开蒸汽加热至40 oC搅拌反应10小时；由高位槽缓慢滴加浓氨水，调pH=9，开蒸汽加热至50 oC搅拌反应10小时；减压蒸馏，回收甲醇和乙酸甲酯，然后反应釜中抽入水67.5kg、乙酸乙酯180kg，搅拌，开蒸汽加热至80~90 oC回流30分钟，此时残余物溶解澄清；关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢降温至室温；甩滤，滤饼依次用水搅洗两次，乙酸乙酯搅洗两次，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体18.7kg，HPLC纯度97.6%，摩尔收率74.8%；mp: 120.6~121.3 oC；
（4）、3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯(1)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入异丙醚93.5kg ，打开投料口，投入化合物 7 18.7kg，室温搅拌至溶解澄清；依次抽入三乙胺5.3kg、溴甲酸正己酯8.6kg，室温下搅拌反应6小时；夹套入冷却液，降温至内温5 oC以下，由高位槽缓慢滴入水93.5kg；滴毕，继续保温0 ~5 oC搅拌析晶5小时；甩滤，滤饼用适量水充分洗涤两次，得到浅黄色固体；结晶釜中抽入环己酮150kg，打开投料口，投入上述得到的浅黄色固体湿品，室温下搅拌30分钟，使大部分固体溶解；抽滤，滤饼弃去，滤液转入蒸馏釜，开蒸汽加热，减压蒸馏回收环己酮（可套用）至干；然后反应釜中抽入异丙醇84kg，打开投料口，投入活性炭1kg，搅拌，开蒸汽加热至回流30分钟后，趁热抽滤，滤液转入结晶釜中，夹套入冷却液，降温至内温10 oC以下，并搅拌析晶3小时；甩滤，洗涤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体11.5kg，HPLC纯度99.6%，最大单杂0.06%，摩尔收率52.5%；mp: 132.3~132.7 oC。
实施例2
一种达比加群酯的工业化制备方法，具体步骤为：
（1）、3-(3-((2-(4-氰基苯基)氨基)乙酰氨基)-4-(甲氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(4)的制备
于500L反应釜中抽入1,4-二氧六环200kg，打开投料口，依次投入(4-氰基苯胺基)乙酸11.3kg、EDCI-HCl 13.5kg、DMAP 14.3kg；投料完毕，开启搅拌，夹套入冷却液，釜内温度降至0～5 oC，并保温反应3小时；打开投料口，微负压下慢慢投入化合物3 20kg；加毕，排出夹套内冷冻液后，打入自来水逐渐升温至室温搅拌反应24小时后取样HPLC检测，化合物3≤ 1%，化合物4≥ 95.0%，停止反应；抽入50kg水，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收1,4-二氧六环（可套用）至干，残液快速搅拌使固体分散；甩滤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体27.6kg，HPLC纯度99.8%，摩尔收率94.3%；mp: 113.0~113.5 oC；
（2）、3-(2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基)丙酸乙酯(5)的制备
于500L反应釜中抽入叔丁基甲醚138kg，乙酸13.2kg，打开投料口，投入化合物4 27.6kg，蒸汽加热至80~85 oC回流反应10小时；关闭蒸汽，夹套入自来水，冷却至室温，由高位槽缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调节pH=9；静置，分层，有机相用水洗涤一次，干燥，抽滤，滤液抽回反应釜中，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收叔丁基甲醚（可套用）至干；抽入45kg异丙醇，搅拌，蒸汽加热至回流后残余物溶解澄清，然后关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢冷却至室温，甩滤，少量甲醇淋洗，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体22.1kg，HPLC纯度98.4%，摩尔收率83.1%；mp: 151.7~152.3 oC；
（3）、3-(2-(((4-甲脒基苯基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐(7)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入无水乙醇164kg，搅拌，夹套入冷却液降温至10 oC以下；由高位槽缓慢滴加丙酰氯254kg，滴毕，保温10 oC以下搅拌3小时，即得氯化氢/乙醇/丙酸乙酯溶液，滴定法检测其摩尔浓度为7.1mol/L；微负压下，投入化合物5 22.1kg，开蒸汽加热至40 oC搅拌反应10小时；由高位槽缓慢滴加浓氨水，调pH=9，开蒸汽加热至50 oC搅拌反应10小时；减压蒸馏，回收乙醇和丙酸乙酯，然后反应釜中抽入水66.5kg、乙酸乙酯177kg，搅拌，开蒸汽加热至80~90 oC回流30分钟，此时残余物溶解澄清；关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢降温至室温；甩滤，滤饼依次用水搅洗两次，乙酸乙酯搅洗两次，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体18.5kg，HPLC纯度98.2%，摩尔收率75.4%；mp: 120.8~121.4 oC；
（4）、3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯(1)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入乙醇92.5kg ，打开投料口，投入化合物 7 18.5kg，室温搅拌至溶解澄清；依次抽入三乙胺5.2kg、氯甲酸正己酯7.8kg，室温下搅拌反应6小时；夹套入冷却液，降温至内温5 oC以下，由高位槽缓慢滴入水92.5kg；滴毕，继续保温0 ~5 oC搅拌析晶5小时；甩滤，滤饼用适量水充分洗涤两次，得到浅黄色固体；结晶釜中抽入环己酮148kg，打开投料口，投入上述得到的浅黄色固体湿品，室温下搅拌30分钟，使大部分固体溶解；抽滤，滤饼弃去，滤液转入蒸馏釜，开蒸汽加热，减压蒸馏回收环己酮（可套用）至干；然后反应釜中抽入乙醇83kg，打开投料口，投入活性炭1kg，搅拌，开蒸汽加热至回流30分钟后，趁热抽滤，滤液转入结晶釜中，夹套入冷却液，降温至内温10 oC以下，并搅拌析晶3小时；甩滤，洗涤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体11.7kg，HPLC纯度99.8%，最大单杂0.03%，摩尔收率54.0%；mp: 132.5~132.9 oC。
实施例3
一种达比加群酯的工业化制备方法，具体步骤为：
（1）3-(3-((2-(4-氰基苯基)氨基)乙酰氨基)-4-(甲氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(4)的制备
于3000L反应釜中抽入二氯甲烷1000kg，打开投料口，依次投入(4-氰基苯胺基)乙酸62kg、CDI 62kg；投料完毕，开启搅拌，夹套入冷却液，釜内温度降至0～5 oC，并保温反应6小时；打开投料口，微负压下慢慢投入化合物3 100kg；加毕，排出夹套内冷冻液后，打入自来水逐渐升温至室温搅拌反应24小时后取样HPLC检测，化合物3≤ 1%，化合物4≥ 95.0%，停止反应；抽入250kg水，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收二氯甲烷（可套用）至干，残液快速搅拌使固体分散；甩滤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体145kg，HPLC纯度98.8%，摩尔收率99.3%；mp: 111.8~112.3 oC；
（2）、3-(2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基)丙酸乙酯(5)的制备
于2000L反应釜中抽入二氯甲烷500kg，乙酸48kg，打开投料口，投入化合物4 100kg，蒸汽加热至80~85 oC回流反应10小时；关闭蒸汽，夹套入自来水，冷却至室温，由高位槽缓慢加入氨水，调节pH=9；静置，分层，有机相用水洗涤一次，干燥，抽滤，滤液抽回反应釜中，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收二氯甲烷（可套用）至干；抽入125kg无水乙醇，搅拌，蒸汽加热至回流后残余物溶解澄清，然后关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢冷却至室温，甩滤，少量无水乙醇淋洗，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体80kg，HPLC纯度99.1%，摩尔收率83.3%；mp: 151.8~152.6 oC；
（3）、3-(2-(((4-甲脒基苯基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐(7)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入无水甲醇371kg，搅拌，夹套入冷却液降温至10 oC以下；由高位槽缓慢滴加丙酰氯670kg，滴毕，保温10 oC以下搅拌5小时，即得氯化氢/甲醇/丙酸甲酯溶液，滴定法检测其摩尔浓度为7.9mol/L；微负压下，投入化合物5 100kg，开蒸汽加热至40 oC搅拌反应15小时；由高位槽缓慢滴加浓氨水，调pH=9，开蒸汽加热至50 oC搅拌反应15小时；减压蒸馏，回收甲醇和丙酸甲酯，然后反应釜中抽入水300kg、乙酸乙酯800kg，搅拌，开蒸汽加热至80~90 oC回流1小时，此时残余物溶解澄清；关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢降温至室温；甩滤，滤饼依次用水搅洗两次，乙酸乙酯搅洗两次，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体79kg，HPLC纯度98.2%，摩尔收率71.1%；mp: 120.9~121.7 oC；
（4）、3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯(1)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入丙酮500kg ，打开投料口，投入化合物 7 100kg，室温搅拌至溶解澄清；依次抽入吡啶22kg、氯甲酸正己酯42kg，室温下搅拌反应10小时；夹套入冷却液，降温至内温5 oC以下，由高位槽缓慢滴入水500kg；滴毕，继续保温0 ~5 oC搅拌析晶15小时；甩滤，滤饼用适量水充分洗涤两次，得到浅黄色固体；结晶釜中抽入环己酮800kg，打开投料口，投入上述得到的浅黄色固体湿品，室温下搅拌30分钟，使大部分固体溶解；抽滤，滤饼弃去，滤液转入蒸馏釜，开蒸汽加热，减压蒸馏回收环己酮（可套用）至干；然后反应釜中抽入乙酸乙酯450kg，打开投料口，投入活性炭5kg，搅拌，开蒸汽加热至回流30分钟后，趁热抽滤，滤液转入结晶釜中，夹套入冷却液，降温至内温10 oC以下，并搅拌析晶10小时；甩滤，洗涤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体64kg，HPLC纯度99.5%，最大单杂0.07%，摩尔收率54.7%；mp: 132.8~133.5 oC。
实施例4
一种达比加群酯的工业化制备方法，具体步骤为：
（1）、3-(3-((2-(4-氰基苯基)氨基)乙酰氨基)-4-(甲氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(4)的制备
于3000L反应釜中抽入异丙醚1000kg，打开投料口，依次投入(4-氰基苯胺基)乙酸62kg、CDI 66kg；投料完毕，开启搅拌，夹套入冷却液，釜内温度降至0～5 oC，并保温反应6小时；打开投料口，微负压下慢慢投入化合物3 100kg；加毕，排出夹套内冷冻液后，打入自来水逐渐升温至室温搅拌反应24小时后取样HPLC检测，化合物3≤ 1%，化合物4≥ 95.0%，停止反应；抽入250kg水，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收异丙醚（可套用）至干，残液快速搅拌使固体分散；甩滤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体139kg，HPLC纯度98.3%，摩尔收率95.2%；mp: 111.6~112.2 oC；
（2）、3-(2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-酰氨基)丙酸乙酯(5)的制备
于2000L反应釜中抽入乙腈500kg，乙酸48kg，打开投料口，投入化合物4 100kg，蒸汽加热至80~85 oC回流反应10小时；关闭蒸汽，夹套入自来水，冷却至室温，由高位槽缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH=9；静置，分层，有机相用水洗涤一次，干燥，抽滤，滤液抽回反应釜中，搅拌，夹套内打入热水循环，减压蒸馏回收乙腈（可套用）至干；抽入N’N-二甲基甲酰胺125kg，搅拌，蒸汽加热至80~90 oC后残余物溶解澄清，然后关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢冷却至室温，甩滤，少量N’N-二甲基甲酰胺125kg淋洗，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体77kg，HPLC纯度99.5%，摩尔收率80.2%；mp: 152.0~152.9 oC；
（3）、3-(2-(((4-甲脒基苯基)甲基)-1-甲基-N-( 吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐(7)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入异丙醇671kg，搅拌，夹套入冷却液降温至10 oC以下；由高位槽缓慢滴加丙酰氯325kg，滴毕，保温10 oC以下搅拌5小时，即得氯化氢/异丙醇/丙酸异丙酯溶液，滴定法检测其摩尔浓度为4.1mol/L；微负压下，投入化合物5 100kg，开蒸汽加热至40 oC搅拌反应15小时；由高位槽缓慢滴加浓氨水，调pH=9，开蒸汽加热至50 oC搅拌反应15小时；减压蒸馏，回收异丙醇和丙酸异丙酯，然后反应釜中抽入水300kg、乙酸乙酯800kg，搅拌，开蒸汽加热至80~90 oC回流1小时，此时残余物溶解澄清；关闭蒸汽，夹套入自来水，缓慢降温至室温；甩滤，滤饼依次用水搅洗两次，乙酸乙酯搅洗两次，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体83kg，HPLC纯度97.6%，摩尔收率74.7%；mp: 120.0~120.7 oC；
（4）、3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯(1)的制备
干燥、洁净反应釜中抽入二氯甲烷500kg ，打开投料口，投入化合物7 100kg、碳酸氢钾28kg，室温搅拌30分钟；抽入溴甲酸正己酯54kg，室温下搅拌反应8小时；夹套入冷却液，降温至内温5 oC以下，由高位槽缓慢滴入水500kg；滴毕，继续保温0 ~5 oC搅拌析晶15小时；甩滤，滤饼用适量水充分洗涤两次，得到浅黄色固体；结晶釜中抽入环己酮800kg，打开投料口，投入上述得到的浅黄色固体湿品，室温下搅拌30分钟，使大部分固体溶解；抽滤，滤饼弃去，滤液转入蒸馏釜，开蒸汽加热，减压蒸馏回收环己酮（可套用）至干；然后反应釜中抽入乙酸异丙酯450kg，打开投料口，投入活性炭5kg，搅拌，开蒸汽加热至回流30分钟后，趁热抽滤，滤液转入结晶釜中，夹套入冷却液，降温至内温10 oC以下，并搅拌析晶10小时；甩滤，洗涤，干燥，送检，包装，入库；得类白色固体67kg，HPLC纯度99.8%，最大单杂0.05%，摩尔收率57.3%，mp: 133.4~133.9 oC。