本发明涉及一种哌拉西林酸的结晶方法，属于医药技术领域。
背景技术：
哌拉西林酸为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素。其化学名称：(2s，5r，6r)-3，3-二甲基-6-〔(r)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮，分子式c23h27n5o7s，结构式如下：
哌拉西林的钠盐哌拉西林钠(piperacillinsodium)是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对肠球菌属、a组或b组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。哌拉西林钠与他唑巴坦钠配伍的复合制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠，具有十分广阔的市场前景。
目前哌拉西林酸普遍采用的结晶方式为：投入一定量哌拉西林酸粗品，加入一定量水、乙酸乙酯和碳酸氢钠溶解后，加入乙酸乙酯丙酮混合溶剂或乙酸乙酯乙醇混合溶剂，用盐酸酸化后结晶。上述结晶方式存在以下不足：1.由于引入了较活泼的溶剂乙酸乙酯、乙醇等，存在哌拉西林与结晶溶剂发生反应引入新增杂质的可能，不利于成品中有关物质的控制；2.由于析晶过程是一个暴析过程，不利于成品中溶剂残留的控制。
申请人于2013年申报的哌拉西林结晶方法(cn103087079a)为：哌拉西林中加入水，加入碳酸氢钠配制成ph值为4.9～5.1，浓度为10-50wt％的哌拉西林钠水溶液；然后哌拉西林钠水溶液通过etda-2na和活性炭的吸附除杂；最后分二阶段在0-50℃下进行酸化结晶再经抽滤、清洗和干燥后得到哌拉西林酸成品。所述第一阶段酸化结晶的ph值为4.0～4.5，第二阶段酸化结晶的ph值为1.0～1.5”。该结晶方法虽然具有哌拉西林成品中溶剂残留低，收率较高等优点，但在后续实践中发现：由于用水作为结晶体系，溶剂体系极性大，不利于极性较大杂质的去除，生产的产品很难满足日本及欧洲高端市场对哌拉西林严苛的质量要求，在质量控制上存在先天缺陷；同时该专利控制两阶段酸化结晶的出发点主要是为了控制析晶过程的粒度，但由于纯水体系对哌拉西林的分散性差且溶解度小，会导致酸化过程中析晶过快，粒度很难控制，因此控制两阶段酸化结晶其实收效甚微，因此申请人对其进行了改进，使其杂质含量更低，粒度更好，从而能满足高端市场的需求。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种哌拉西林酸的结晶方法。该方法利用丙酮和水体系作为结晶溶剂，并通过调节ph和温度分段析晶的方式，不仅避免了哌拉西林与溶剂发生反应引入新增杂质的可能，更有利于控制产品粒度，提高产品的纯度。
本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的结晶方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将哌拉西林粗品加入到丙酮和水的混合溶剂中，再加入碳酸氢钠使哌拉西林粗品溶解，脱色，然后补加丙酮和水；
2)控制温度50-60℃，加入稀盐酸(质量浓度为5-20％)调节ph4.5-5.5，搅拌析晶；待体系中晶体充分析出后，继续滴加稀盐酸至3.5-4.0，降温至25-35℃析晶；过滤，烘干得哌拉西林酸精品。
所述步骤1)丙酮的总用量与哌拉西林酸粗品的质量比为(7-10)：1，优选(8-9):1；所述前后两次加入丙酮的体积比为1-1.5：1。
所述步骤1)中水与哌拉西林酸粗品的质量比为(4-7)：1，优选(4-5):1；所述前后两次加入水的体积比为1-1.5：1。
本发明的原理是：本发明利用丙酮和水混合溶剂结晶，该体系极性适中，除杂效果好。本发明的分段酸化结晶是“利用丙酮和水体系具有良好分散性且对哌拉西林酸有一定溶解度”的特性，在酸化过程中，哌拉西林达到一定过饱和度(通过料液ph控制)后暂停酸化，待体系中晶体充分析出后，再继续加盐酸酸化，后续生成的哌拉西林酸通过前期生成的晶体诱导持续析晶，从而能有效避免酸化过程中产生暴析而导致的结晶过程中包夹溶剂和粒度小等问题。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明采用了用丙酮、水混合溶剂结晶的方式，由于该体系极性适中，而纯水体系极性大不利于极性较小杂质的去除，因此，该体系较纯水结晶体系能提高除杂果，并且避免了哌拉西林与溶剂发生反应引入新增杂质的可能，更有利于成品质量的控制；
2.采用分段析晶，通过溶剂体系、ph和温度控制的合理搭配有利于控制产品粒度，避免酸化过程中产生暴析而导致的结晶过程中包夹溶剂丙酮和粒度小等问题，便于晶体的干燥并有利于控制成品中的丙酮残留。
具体实施方式
实施例1：
取哌拉西林酸粗品20.0g，移入500ml三口瓶中，加入80g丙酮，40g水，加入适量碳酸氢钠溶解，加入2.0g活性炭脱色，过滤，20g水洗炭，补加80g丙酮，20g水。升温至50-55℃，加入稀盐酸调节ph至5.3，搅拌1-2小时，继续加入盐酸调节ph至3.8，降温至30℃析晶，过滤，40g丙酮洗，烘干得18.4g，收率92.0％，丙酮残留：1465ppm。按ep药典方法检测有关物质：最大单杂：0.03％，总杂：0.31％。
实施例2：
取哌拉西林酸粗品20.0g，移入500ml三口瓶中，加入100g丙酮，40g水，加入适量碳酸氢钠溶解，加入2.0g活性炭脱色，过滤，20g水洗炭，补加80g丙酮，20g水，升温至50-55℃，加入稀盐酸调节ph至5.0，搅拌1-2小时，继续加入盐酸调节ph至3.5，降温至30℃析晶，过滤，40g丙酮洗，烘干得18.3g，收率91.5％，丙酮残留：1380ppm。按ep药典方法检测有关物质：最大单杂：0.04％，总杂：0.35％。
实施例3：
取哌拉西林酸粗品20.0g，移入500ml三口瓶中，加入100g丙酮，50g水，加入适量碳酸氢钠溶解，加入2.0g活性炭脱色，过滤，20g水洗炭，补加80g丙酮，20g水，升温至50-55℃，加入稀盐酸调节ph至4.6，搅拌1-2小时，继续加入盐酸调节ph至3.7，降温至25℃析晶，过滤，40g丙酮洗，烘干得18.5g，收率92.5％，丙酮残留：1480ppm。按ep药典方法检测有关物质：最大单杂：0.03％，总杂：0.33％。
实施例4：
取哌拉西林酸粗品20.0g，移入500ml三口瓶中，加入100g丙酮，50g水，加入适量碳酸氢钠溶解，加入2.0g活性炭脱色，过滤，20g水洗炭，补加80g丙酮，20g水，升温至50-55℃，加入稀盐酸调节ph至4.8，搅拌1-2小时，继续加入盐酸调节ph至3.7，降温至25℃，过滤，40g丙酮洗，烘干得18.2g，收率91.0％，丙酮残留：1350ppm。按ep药典方法检测有关物质：最大单杂：0.02％，总杂：0.29％。
对比例(按专利cn103087079公开的方法结晶制备哌拉西林)：
取哌拉西林酸粗品20.0g，移入500ml三口瓶中，100g水，加入适量碳酸氢钠溶解调节ph至5.0，加入1.0gedte-2na，2.0g活性炭脱色，过滤，20g水洗炭，升温至40-45℃，加入稀盐酸调节ph至4.2，搅拌1小时，继续加入盐酸调节ph至1.3，降温至25℃，过滤，40g水洗，烘干得18.2g，收率91.0％。按ep药典方法检测有关物质：最大单杂：0.15％，总杂：0.85％。
实施例1-4与对比例的产品收率和杂质含量如表1所示，二者的晶体的粒度分布如表2所示。
表1实施例1-4与对比例的产品收率和杂质含量比较
表2实施例1-4与对比例的粒度分布比较