本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种哌拉西林酸的制备方法。
背景技术：
哌拉西林酸为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素。其化学名称：(2s，5r，6r)-3，3-二甲基-6-〔(r)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮，分子式c23h27n5o7s，结构式如下：
哌拉西林酸的钠盐哌拉西林钠(piperacillinsodium)是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对肠球菌属、a组或b组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。哌拉西林钠与他唑巴坦钠配伍的复合制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠，具有十分广阔的市场前景。
哌拉西林酸目前普遍采用的合成方法为：1)酰化反应：以n-乙基双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三乙胺和三光气反应制备n-乙基双氧哌嗪酰氯；2)缩合反应：在碳酸氢钠存在下，n-乙基双氧哌嗪酰氯与氨苄西林反应制备得到哌拉西林酸粗品；3)哌拉西林酸粗品精制得到纯品。其合成路线如下所示：
该工艺路线具有反应条件温和，原料易得，路线收率高、成本低，利于工业化生产等优点。但酰化反应步骤存在n-乙基双氧哌嗪转化率较低，缩合步骤由于产生不凝性气体二氧化碳，使反应过程中溶媒损耗较大等缺点。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种新的哌拉西林酸的制备方法。该方法的酰化反应用吡啶替代三乙胺作为缚酸剂，加入4-二甲氨基吡啶作为引发剂来提高三光气的反应活性，缩合反应采用二元弱碱替代一元弱碱降低不凝性气体二氧化碳的产生，从而使哌拉西林的合成更加高效和环保。
本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)酰化：将n-乙基双氧哌嗪、三甲基氯硅烷(tmcs)、吡啶和4-二甲氨基吡啶(damp)加入有机溶剂(优选二氯甲烷)中，控温-35～-15℃加入三光气，保温反应30-60分钟；反应完毕后经后处理得到n-乙基双氧哌嗪酰氯；
2)缩合：将氨苄西林和二元弱碱加入水和乙酸乙酯的混合溶剂中，控温25～45℃，滴加n-乙基双氧哌嗪酰氯溶液；滴毕，经后处理得哌拉西林酸。
本发明的化学反应式为：
进一步的，4-二甲胺基吡啶与n-乙基双氧哌嗪重量比为1:500-1:3000，优选1:1000-1:1500。
进一步的，n-乙基双氧哌嗪与三甲基氯硅烷、吡啶、三光气的摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～2.0：0.3～0.5，优选1：1.5：1.5：0.4。
进一步的，所涉及的二元弱碱为碳酸钙、碳酸锰等，优选碳酸钙。
进一步的，二元弱碱、n-乙基双氧哌嗪酰氯与氨苄西林摩尔比为0.8-2.0：0.9～1.5：1，优选1.0～1.2：1.1～1.3：1。
进一步的，所述步骤1)加入三光气过程温度优选-25℃～-20℃。
进一步的，所述步骤2)反应温度优选30～40℃。
进一步的，水和乙酸乙酯的混合溶剂，水和乙酸乙酯的体积比1：1-2，优选1：1.5。
进一步的，所述步骤1)后处理为：抽滤，滤液减压蒸馏至干，加入正己烷析晶，得n-乙基双氧哌嗪酰氯。
进一步的，所述步骤2)后处理为：待分层后将水层脱色，然后加入乙酸乙酯并加入盐酸调节ph至3.0-3.5，降温至0～20℃结晶。哌拉西林酸化结晶温度优选5～15℃。
本发明用吡啶替代三乙胺作为缚酸剂，在酰化反应加三光气前加入催化量的4-二甲氨基吡啶(dmap)作为引发剂，能有效提高三光气的反应活性，从而使n-乙基双氧哌嗪酰氯的转化率提高约10％。本发明在缩合反应时，用二元弱碱碳酸钙、碳酸锰等替代一元弱碱碳酸氢钠，由于缩合反应过程碱性较弱，有利于减少降解，缩合反应收率能提高约5％，同时能使不凝性气体二氧化碳的产生减少50％。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.在酰化反应中采用三乙胺作为缚酸剂，并加入dmap作为引发剂，能有效提高三光气的反应活性，从而使n-乙基双氧哌嗪酰氯的转化率提高约10％；
2.采用二元弱碱替代一元弱碱碳酸氢钠有利于减少降解，缩合反应收率能提高约5％，同时能使不凝性气体二氧化碳的产生减少50％；
3.本发明的制备方法简单、产品收率高(总收率提高14％左右)、降解杂质含量低(降解杂质含量降低70％以上)，更适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：(改进后)
1)取n-乙基双氧哌嗪14.2g(0.10mol)，移入500ml三口瓶中，搅拌，加入200ml二氯甲烷，降温至-25～-20℃，滴加16.3g(0.15mol)tmcs，控温-25～-20℃，滴加11.9g(0.15mol)吡啶，加入0.018gdmap，控温-25～-20℃分批加入11.9g(0.04mol)三光气，保温30-60分钟进行反应；反应完成后抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，减压蒸馏至干，加入100ml正己烷析晶，抽滤，烘干得n-乙基双氧哌嗪酰氯19.3g，收率94.3％。
2)取20.2g(0.05mol)氨苄西林移入500ml三口瓶中，加入100ml水，150ml乙酸乙酯，搅拌，加入5.0g碳酸钙，控温30-35℃，滴加(12.3gn-乙基双氧哌嗪酰氯+100ml二氯甲烷)溶液，50min滴毕；分层，水层加入2.0g活性炭脱色，抽滤，加入200ml乙酸乙酯，加盐酸调节ph至3.0-3.5，降温至5～15℃，抽滤，水洗，烘干得哌拉西林酸固体25.0g，收率93.2％，降解产物含量0.08％。
实施例2(改进后)
1)取n-乙基双氧哌嗪14.2g(0.10mol)，移入500ml三口瓶中，搅拌，加入200ml二氯甲烷，降温至-25～-20℃，滴加16.50g(0.152mol)tmcs，控温-25～-20℃，滴加12.0g(0.152mol)吡啶，加入0.02gdmap，控温-25～-20℃分批加入11.9g(0.04mol)三光气，保温30-60分钟，抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，减压蒸馏至干，加入100ml正己烷析晶，抽滤，烘干得n-乙基双氧哌嗪酰氯19.2g，收率93.8％。
2)取20.2g(0.05mol)氨苄西林移入500ml三口瓶中，加入100ml水，150ml乙酸乙酯，搅拌，加入5.2g碳酸钙，控温30～35℃，滴加(12.3gn-乙基双氧哌嗪酰氯+100ml二氯甲烷)溶液，50min滴毕；分层，水层加入2.0g活性炭脱色，抽滤，加入200ml乙酸乙酯，加盐酸调节ph至3.0-3.5，降温至5～15℃，抽滤，水洗，烘干得哌拉西林酸固体25.1g，收率93.7％，降解产物含量0.07％。
实施例3(改进后)
1)取n-乙基双氧哌嗪14.2g(0.10mol)，移入500ml三口瓶中，搅拌，加入200ml二氯甲烷，降温至-25～-20℃，滴加16.0g(0.147mol)tmcs，控温-25～-20℃，滴加11.6g(0.147mol)吡啶，加入0.02gdmap，控温-25～-20℃分批加入11.9g(0.04mol)三光气，保温30-60分钟，抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，减压蒸馏至干，加入100ml正己烷析晶，抽滤，烘干得n-乙基双氧哌嗪酰氯19.1g，收率93.5％。
2)取20.2g(0.05mol)氨苄西林移入500ml三口瓶中，加入100ml水，150ml乙酸乙酯，搅拌，加入5.3g碳酸钙，控温35-40℃，滴加(12.3gn-乙基双氧哌嗪酰氯+100ml二氯甲烷)溶液，50min滴毕；分层，水层加入2.0g活性炭脱色，抽滤，加入200ml乙酸乙酯，加盐酸调节ph至3.0-3.5，降温至5-15℃，抽滤，水洗，烘干得哌拉西林酸固体25.0g，收率93.2％，降解产物含量0.09％。
对比例1：(改进前)
1)取n-乙基双氧哌嗪14.2g(0.10mol)，移入500ml三口瓶中，搅拌，加入200ml二氯甲烷，降温至-25～-20℃，滴加16.3g(0.15mol)tmcs，控温-25～-20℃，滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，控温-20～25℃分批加入11.9g(0.04mol)三光气，保温30-60分钟，抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，减压蒸馏至干，加入100ml正己烷析晶，抽滤，烘干得n-乙基双氧哌嗪酰氯17.2g，收率84.0％。
2)取20.2g(0.05mol)氨苄西林移入500ml三口瓶中，加入100ml水，150ml乙酸乙酯，搅拌，加入5.2g碳酸氢钠，控温25-30℃，滴加(12.3gn-乙基双氧哌嗪酰氯+100ml二氯甲烷)溶液，50min滴毕；分层，水层加入2.0g活性炭脱色，抽滤，加入200ml乙酸乙酯，加盐酸调节ph至3.0-3.5，降温至5-15℃，抽滤，水洗，烘干得哌拉西林酸固体23.6g，收率88.1％，降解产物含量0.31％。
表1本发明与对比例的收率及降解杂质含量比较