本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种柯因酰胺衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术：
柯因又名白杨素，为一种具有多种活性的黄酮类天然产物，现代研究表明，其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化和防治心脑血管疾病等多种药理活性，但因本身结构、水溶性等原因，使得其药理活性偏低，这极大得影响了柯因的生物利用度。临床试用的剂型只有乳剂，稳定性差；静脉注射给药有明显的血管刺激性，难以达到作用部位，限制了它的临床应用。因此有必要对其结构进行修饰改进，以期望在水溶性、生物活性、毒性等方面得到改进。目前采用柯因为原料，通过甲基化、溴化和酰氨化等多步化学反应，以dcc和碳酸钾为催化剂，获得柯因酰氨类化合物。本合成方法是当前最简单、快捷和环保的合成方法。
尽管目前已有文献报道柯因具有降尿酸和抗炎的作用，但尚未有柯因酰氨类衍生物降尿酸与抗痛风的研究报道。
技术实现要素：
为了克服现有技术的上述不足，本发明提供了一种柯因酰氨衍生物及其制备方法和医药用途。为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的第一个目的在于提出一种柯因酰胺衍生物，其结构式如(ⅰ)所示：
式(ⅰ)中，r为酰胺基。
进一步地，所述r选自甲酰氨基、苯磺酰氨基、苯环取代苯磺酰氨基、n-取代苯磺酰氨基、饱和烃基磺酰氨基、碳取代饱和烃基磺酰氨基、n取代饱和烃基磺酰氨基、不饱和烃基磺酰氨基、碳取代不饱和烃基磺酰氨基、n取代不饱和烃基磺酰氨基、饱和烃基酰氨基、碳取代饱和烃基酰氨基、n取代饱和烃基酰氨基、不饱和烃基酰氨基、碳取代不饱和烃基酰氨基、n取代不饱和烃基酰氨基、芳香杂环磺酰氨基、碳取代芳香杂环磺酰氨基、硫代磺酰氨基中的任一种。
进一步地，所述r选自甲酰氨基、n-甲基苯磺酰氨基、n-甲基乙酰氨基、3-氨基-6-甲基苯磺酰氨基、2，2，2-三氯苄酯基乙酰氨基、n-乙基对甲苯磺酰氨基、3-氨基-2，2-二甲基丙酰氨基、芥酸酰氨基、n-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、2,4-二羟基苯甲酰氨基、n,n-二乙基-2-氯乙酰氨基、n-丁基苯磺酰氨基、杜尔贝科改性培养基古氨酰氨基、n-乙基乙酰氨基、氯乙酰氨基、n-(2-氯苯基)乙酰氨基、n，n，-乙撑双硬脂酰氨基、n-(3-乙氧基-对苯甲酯基)乙酰氨基、肉桂酰氨基、l-(+)-樟脑内磺酰氨基、对氨基苯磺酰氨基、环丙磺酰氨基、2-乙磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酰氨基、n,n-二乙基乙酰氨基、4-氯硫代苯甲酰氨基、n,n，-二甲基草酰氨基、n-甲氧基-n-甲基乙酰氨基、n-乙酰-4-(2-氨乙基)-苯磺酰氨基、(s)-(-)-叔丁基亚磺酰氨基、3-氨基-n-甲基苯甲酰氨基、n,n'-亚甲基双丙烯酰氨基、2,2-二溴-3-次氮基丙酰氨基、n,n-二乙基十二酰氨基、肼甲酰亚氨酰氨基、硫代乙酰氨基、氰乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、对三氟甲基吡啶基甲酰氨基、对氨基苯甲酰氨基、2-溴-n-甲基异烟酰氨基、邻甲酸甲酯苯磺酰氨基、n,n-二甲基乙酰氨基、n-甲基甲酰氨基、n-叔丁基丙烯酰氨基、6-甲基烟酰氨基、n,n-二甲基磺酰氨基、2,3-二溴丙酰氨基、2-氨基-5-甲基苯甲酰氨基、左旋樟脑磺内酰氨基、dl-氨基己内酰氨基、硬脂酰氨基、1,1-环己基二乙酸单酰氨基、环丙酰氨基、对硝基苯甲酰氨基、4-(2-氨乙基)苯磺酰氨基、2-甲基-5-硝基苯磺酰氨基、3,5-二羟基苯甲酰氨基、n-2-甲基丙磺酸基-2-丙烯酰氨基、n-甲基丁二酰氨基、n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰氨基、n,n-二甲基丙酰氨基、n-乙烯基己内酰氨基、2-碘乙酰氨基、邻氨基苯磺酰氨基、2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氨基、n-苯基马来酰亚氨基、n-乙基马来酰亚氨基、4-氯-6-氨基-1,3-二磺酰氨基、邻氯苯磺酰氨基、n,n-二甲基甘氨酰氨基、2-氨基苯酚-5-(n,n-二甲基)磺酰氨基、4-氨基-3,5-二硝基苯甲酰氨基、4-氨基-n-甲基苯甲酰氨基、氰基-n-苯基-对甲苯磺酰氨基、4-(n-乙基-n-羟乙基)-2-甲基苯二氨基、n-羟基-异丁酰氨基、硫代丙酰氨基、n-环丙基-2-溴-4-三氟甲氧基苯磺酰氨基、肉桂酰氨基、4-氨基苯基-n-甲基甲烷磺酰氨基、4-溴-3-氟苯磺酰氨基、2,6-二氟苯磺酰氨基、2-溴苯磺酰氨基、4-氟苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基苯磺酰氨基、4-氯苯磺酰氨基、2,5-二氟苯磺酰氨基、三氟甲磺酰氨基、n-[双(甲硫基)亚甲基]对甲苯磺酰氨基、2-氯-3-硝基-5-羧基苯磺酰氨基、n-甲基二乙酰氨基、n-苯亚甲基苯磺酰氨基、3-苯甲酸乙酯基-4-四氧基苯甲磺酰氨基、4-溴-n-环丙基-2-氟苯磺酰氨基、2-氟苯磺酰氨基、4-溴-2-氯苯磺氨基、5-氯-2-氟苯磺酰氨基、对甲氧基苯磺酰氨基、4-氯水杨酸-5-磺酰氨基、2-氨基-n-乙基-n-苯基苯磺酰氨基、2-溴-4-氟苯磺酰氨基、n-{2-[(4-氨基-3-甲基苯基)乙基胺基]乙基}甲磺酰氨基、4-氟-2-甲基苯磺酰氨基、2-氰基苯磺酰氨基、4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰氨基、3,4-二氟苯磺酰氨基、dl-氨基己内酰氨基、2,4,6-三氯苯磺酰氨基、环丙烷磺酰氨基、4-溴-3-(三氟甲基)苯磺氨基、4-甲基-3-硝基苯磺酰氨基、n-(4-氨基丁基)-乙酰氨基、n,n-二乙基环丙烷磺酰氨基、n-[(1r)-2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基)-1-甲基]乙酰氨基、n-苄基-n-亚硝基-对甲苯磺酰氨基、n-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰氨基、n,n-二甲基甲酰氨基、(1r)-10-樟脑磺酰氨基、4-氨基-6-(三氟甲基)苯-1,3-二磺酰氨基、2-溴-4-(三氟甲基)苯磺酰氨基、3-氟-4-甲基甲苯磺酰氨基、2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基、n-(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶)环丙烷磺酰氨基、(s)-(+)-对甲基苯亚磺酰氨基、(1r)-反-n,n′-1,2-环己二基双(1,1,1-三氟甲磺酰氨基)、n-琥珀酰磺氨基、n-(2-氟苯基)甲磺酰氨基、1-甲基环丙烷磺酰氨基、n-乙酰氧基-n-乙酰基-4-氯苯磺酰氨基、2-(三甲基硅基)乙磺酰氨基、4-甲基苯-n-(4-氨基苯)-磺酰氨基、(r)-(-)-4-甲基苯亚磺酰氨基、n-乙基对甲苯磺酰氨基、(r,r)-(+)-n,n′-双(α-甲基苄基)磺酰氨基、(s)-(-)-n-[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]-4-甲基苯磺酰氨基、环丙酰氨基、2-氟-4-氯-5-羧基苯磺酰氨基、n-亚苄基-p,p-二苯基次膦酸酰氨基、n-(4-氯苯亚甲基)-4-甲苯磺酰氨基中的任意一种。
本发明的第二个目的在于提出一种用于制备上述任一项所述的柯因酰氨衍生物的方法，所述方法包括：
1)柯因7位羟基与溴乙酸乙酯在碱性条件下反应形成醚并进行反应产物纯化；
2)步骤1)中纯化产物的酯基水解形成羧基；
3)步骤2)中产物的羧基与酰胺发生酰胺缩合反应即得柯因酰胺衍生物。
进一步地，所述步骤3)中酰胺选自甲酰胺、苯磺酰胺、苯环取代苯磺酰胺、n取代苯磺酰胺、饱和烃基磺酰胺、碳取代饱和烃基磺酰胺、n取代饱和烃基磺酰胺、不饱和烃基磺酰胺、碳取代不饱和烃基磺酰胺、n取代不饱和烃基磺酰胺、饱和烃基酰胺、碳取代饱和烃基酰胺、n取代饱和烃基酰胺、不饱和烃基酰胺、碳取代不饱和烃基酰胺、n取代不饱和烃基酰胺、芳香杂环磺酰胺、碳取代芳香杂环磺酰胺、硫代磺酰胺中的任一种。
更进一步地，所述步骤3)中酰胺选自甲酰胺、n-甲基对甲苯磺酰胺、n-甲基乙酰胺、3-胺基-6-甲基苯磺酰胺、2,2,2-三氯乙酰胺苄酯、n-乙基对甲苯磺酰胺、3-胺基-2,2-二甲基丙酰胺、芥酸酰胺、n-乙基-5-甲基、2-(1-甲基乙基)环己甲酰胺、4-甲氧基苯甲酰胺、2,4-二羟基苯甲酰胺、n,n-二乙基-2-氯乙酰胺、n-丁基苯磺酰胺、杜尔贝科改性培养基古胺酰胺、n-乙基乙酰胺、氯乙酰胺盐酸盐、n-(2-氯苯基)乙酰胺、n,n，-乙撑双硬脂酰胺、乙氧酰胺苯甲酯、肉桂酰胺、l-(+)-樟脑内磺酰胺、磺酰胺、环丙磺酰胺、2-乙磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺、n,n-二乙基乙酰胺、4-氯硫代苯甲酰胺、n,n，-二甲基草酰胺、n-甲氧基-n-甲基乙酰胺、n-乙酰-4-(2-胺乙基)-苯磺酰胺、(s)-(-)-叔丁基亚磺酰胺、3-胺基-n-甲基苯甲酰胺、n,n'-亚甲基双丙烯酰胺、2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺、n,n-二乙基十二酰胺、肼甲酰亚胺酰胺、硫代乙酰胺、氰乙酰胺、丙酰胺、苯甲酰胺、2-(n-甲氧基-n-甲基甲酰胺基)-5-三氟甲基吡啶、对胺基苯甲酰胺、2-溴-n-甲基异烟酰胺、邻甲酸甲酯苯磺酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、n-叔丁基丙烯酰胺、6-甲基烟酰胺、n,n-二甲基磺酰胺、2,3-二溴丙酰胺、2-胺基-5-甲基苯甲酰胺、左旋樟脑磺内酰胺、dl-胺基己内酰胺、硬脂酰胺、1,1-环己基二乙酸单酰胺、环丙酰胺、对硝基苯甲酰胺、4-(2-胺乙基)苯磺酰胺、2-甲基-5-硝基苯磺酰胺、3,5-二羟基苯甲酰胺、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、n-甲基丁二酰胺、n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、n-乙烯基己内酰胺、2-碘乙酰胺、邻胺基苯磺酰胺、2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸、n-苯基马来酰亚胺、n-乙基马来酰亚胺、5-氯-2,4-二磺酰胺基苯胺、邻氯苯磺酰胺、n,n-二甲基甘胺酰胺、2-胺基苯酚-5-(n,n-二甲基)磺酰胺、4-胺基-3,5-二硝基苯甲酰胺、4-胺基-n-甲基苯甲酰胺、-氰基-n-苯基-对甲苯磺酰胺、4-氟苯甲酰胺肟、4-(n-乙基-n-羟乙基)-2-甲基苯二胺硫酸盐、n-羟基-异丁酰胺、硫代丙酰胺乙酯、2-溴-1-(环丙基磺酰胺基)-4-三氟甲氧基苯、肉桂酰胺、4-胺基苯基-n-甲基甲烷磺酰胺、4-溴-3-氟苯磺酰胺、2,6-二氟苯磺酰胺、2-溴苯磺酰胺、4-氟苯磺酰胺、4-三氟甲氧基苯磺酰胺、4-氯苯磺酰胺、2,5-二氟苯磺酰胺、三氟甲磺酰胺、n-[双(甲硫基)亚甲基]对甲苯磺酰胺、4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸、n-甲基二乙酰胺、n-苯亚甲基苯磺酰胺、2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸乙酯、4-溴-n-环丙基-2-氟苯磺酰胺、2-氟苯磺酰胺、4-溴-2-氯苯磺胺、5-氯-2-氟苯磺酰胺、对甲氧基苯磺酰胺、4-氯水杨酸-5-磺酰胺、2-胺基-n-乙基-n-苯基苯磺酰胺、2-溴-4-氟苯磺酰胺、彩色显影剂cd-3、4-氟-2-甲基苯磺酰胺、2-氰基苯磺酰胺、4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]苯磺酰胺、3,4-二氟苯磺酰胺、dl-胺基己内酰胺、2,4,6-三氯苯磺酰胺、环丙烷磺酰胺、4-溴-3-(三氟甲基)苯磺胺、4-甲基-3-硝基苯磺酰胺、n-(4-胺基丁基)-乙酰胺、n,n-二乙基环丙烷磺酰胺、n-[(1r)-2-(3-胺基磺酰基-4-甲氧基)-1-甲基]乙酰胺、n-苄基-n-亚硝基-对甲苯磺酰胺、n-(2-胺基乙基)-4-甲基苯磺酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、(1r)-10-樟脑磺酰胺、4-胺基-6-(三氟甲基)苯-1,3-二磺酰胺、2-溴-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、3-氟-4-甲基甲苯磺酰胺、2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰胺、n-(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶)环丙烷磺酰胺、(s)-(+)-对甲基苯亚磺酰胺、(1r)-反-n,n′-1,2-环己二基双(1,1,1-三氟甲磺酰胺)、n-琥珀酰磺胺钠盐水合物、n-(2-氟苯基)甲磺酰胺、1-甲基环丙烷磺酰胺、n-乙酰氧基-n-乙酰基-4-氯苯磺酰胺、2-(三甲基硅基)乙磺酰胺、n-(4-胺基苯)-磺酰胺-4-甲基苯、(r)-(-)-4-甲基苯亚磺酰胺、n-乙基对甲苯磺酰胺、(r,r)-(+)-n,n′-双(α-甲基苄基)磺酰胺、(s)-(-)-n-[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺、环丙酰胺、2-氯-4-氟-5-胺磺酰基苯甲酸、n-亚苄基-p,p-二苯基次膦酸酰胺、n-(4-氯苯亚甲基)-4-甲苯磺酰胺中的任意一种。
本发明的第三个目的在于提出上述柯因酰胺衍生物在制备抗高尿酸血症和痛风的药物中的应用。
本发明的第四个目的在于提出上述柯因酰胺衍生物在药学上可接受的盐在制备抗高尿酸血症和痛风的药物中的应用。
本发明的第五个目的在于提出一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的柯因酰胺衍生物和药学上可接受的药用载体和/或辅剂。
本发明的第六个目的在于提出一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的柯因酰胺衍生物和药学上可接受的药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗高尿酸血症和痛风。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
实验表明，本发明中提出的柯因酰胺衍生物具有良好的水溶性、稳定性及药理活性特点，每种柯因酰胺衍生物的制备方法相同，即将柯因的7位羟基上连接溴乙酸乙酯，然后将其水解，最后分别与一系列酰胺化合物发生酰胺缩合反应，获得一系列的柯因酰胺类化合物。药效筛选实验结果表明这类化合物与柯因相比，具有更好的降尿酸、抗痛风炎症的作用，是一类具有开发为新型抗痛风药物前景的化合物。
具体实施方式
展示一下实例来具体说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进，所有这些改进，均应落入本发明的的精神和范围之内。
本发明提出了一种柯因酰胺衍生物，其特征在于，其结构式如(ⅰ)所示：
式(ⅰ)中，r为酰胺基，进一步地，r可选自r选自甲酰氨基、n-甲基苯磺酰氨基、n-甲基乙酰氨基、3-氨基-6-甲基苯磺酰氨基、2，2，2-三氯苄酯基乙酰氨基、n-乙基对甲苯磺酰氨基、3-氨基-2，2-二甲基丙酰氨基、芥酸酰氨基、n-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、2,4-二羟基苯甲酰氨基、n,n-二乙基-2-氯乙酰氨基、n-丁基苯磺酰氨基、杜尔贝科改性培养基古氨酰氨基、n-乙基乙酰氨基、氯乙酰氨基、n-(2-氯苯基)乙酰氨基、n，n，-乙撑双硬脂酰氨基、n-(3-乙氧基-对苯甲酯基)乙酰氨基、肉桂酰氨基、l-(+)-樟脑内磺酰氨基、对氨基苯磺酰氨基、环丙磺酰氨基、2-乙磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酰氨基、n,n-二乙基乙酰氨基、4-氯硫代苯甲酰氨基、n,n，-二甲基草酰氨基、n-甲氧基-n-甲基乙酰氨基、n-乙酰-4-(2-氨乙基)-苯磺酰氨基、(s)-(-)-叔丁基亚磺酰氨基、3-氨基-n-甲基苯甲酰氨基、n,n'-亚甲基双丙烯酰氨基、2,2-二溴-3-次氮基丙酰氨基、n,n-二乙基十二酰氨基、肼甲酰亚氨酰氨基、硫代乙酰氨基、氰乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、对三氟甲基吡啶基甲酰氨基、对氨基苯甲酰氨基、2-溴-n-甲基异烟酰氨基、邻甲酸甲酯苯磺酰氨基、n,n-二甲基乙酰氨基、n-甲基甲酰氨基、n-叔丁基丙烯酰氨基、6-甲基烟酰氨基、n,n-二甲基磺酰氨基、2,3-二溴丙酰氨基、2-氨基-5-甲基苯甲酰氨基、左旋樟脑磺内酰氨基、dl-氨基己内酰氨基、硬脂酰氨基、1,1-环己基二乙酸单酰氨基、环丙酰氨基、对硝基苯甲酰氨基、4-(2-氨乙基)苯磺酰氨基、2-甲基-5-硝基苯磺酰氨基、3,5-二羟基苯甲酰氨基、n-2-甲基丙磺酸基-2-丙烯酰氨基、n-甲基丁二酰氨基、n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰氨基、n,n-二甲基丙酰氨基、n-乙烯基己内酰氨基、2-碘乙酰氨基、邻氨基苯磺酰氨基、2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氨基、n-苯基马来酰亚氨基、n-乙基马来酰亚氨基、4-氯-6-氨基-1,3-二磺酰氨基、邻氯苯磺酰氨基、n,n-二甲基甘氨酰氨基、2-氨基苯酚-5-(n,n-二甲基)磺酰氨基、4-氨基-3,5-二硝基苯甲酰氨基、4-氨基-n-甲基苯甲酰氨基、氰基-n-苯基-对甲苯磺酰氨基、4-(n-乙基-n-羟乙基)-2-甲基苯二氨基、n-羟基-异丁酰氨基、硫代丙酰氨基、n-环丙基-2-溴-4-三氟甲氧基苯磺酰氨基、肉桂酰氨基、4-氨基苯基-n-甲基甲烷磺酰氨基、4-溴-3-氟苯磺酰氨基、2,6-二氟苯磺酰氨基、2-溴苯磺酰氨基、4-氟苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基苯磺酰氨基、4-氯苯磺酰氨基、2,5-二氟苯磺酰氨基、三氟甲磺酰氨基、n-[双(甲硫基)亚甲基]对甲苯磺酰氨基、2-氯-3-硝基-5-羧基苯磺酰氨基、n-甲基二乙酰氨基、n-苯亚甲基苯磺酰氨基、3-苯甲酸乙酯基-4-四氧基苯甲磺酰氨基、4-溴-n-环丙基-2-氟苯磺酰氨基、2-氟苯磺酰氨基、4-溴-2-氯苯磺氨基、5-氯-2-氟苯磺酰氨基、对甲氧基苯磺酰氨基、4-氯水杨酸-5-磺酰氨基、2-氨基-n-乙基-n-苯基苯磺酰氨基、2-溴-4-氟苯磺酰氨基、n-{2-[(4-氨基-3-甲基苯基)乙基胺基]乙基}甲磺酰氨基、4-氟-2-甲基苯磺酰氨基、2-氰基苯磺酰氨基、4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰氨基、3,4-二氟苯磺酰氨基、dl-氨基己内酰氨基、2,4,6-三氯苯磺酰氨基、环丙烷磺酰氨基、4-溴-3-(三氟甲基)苯磺氨基、4-甲基-3-硝基苯磺酰氨基、n-(4-氨基丁基)-乙酰氨基、n,n-二乙基环丙烷磺酰氨基、n-[(1r)-2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基)-1-甲基]乙酰氨基、n-苄基-n-亚硝基-对甲苯磺酰氨基、n-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰氨基、n,n-二甲基甲酰氨基、(1r)-10-樟脑磺酰氨基、4-氨基-6-(三氟甲基)苯-1,3-二磺酰氨基、2-溴-4-(三氟甲基)苯磺酰氨基、3-氟-4-甲基甲苯磺酰氨基、2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基、n-(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶)环丙烷磺酰氨基、(s)-(+)-对甲基苯亚磺酰氨基、(1r)-反-n,n′-1,2-环己二基双(1,1,1-三氟甲磺酰氨基)、n-琥珀酰磺氨基、n-(2-氟苯基)甲磺酰氨基、1-甲基环丙烷磺酰氨基、n-乙酰氧基-n-乙酰基-4-氯苯磺酰氨基、2-(三甲基硅基)乙磺酰氨基、4-甲基苯-n-(4-氨基苯)-磺酰氨基、(r)-(-)-4-甲基苯亚磺酰氨基、n-乙基对甲苯磺酰氨基、(r,r)-(+)-n,n′-双(α-甲基苄基)磺酰氨基、(s)-(-)-n-[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]-4-甲基苯磺酰氨基、环丙酰氨基、2-氟-4-氯-5-羧基苯磺酰氨基、n-亚苄基-p,p-二苯基次膦酸酰氨基、n-(4-氯苯亚甲基)-4-甲苯磺酰氨基中的任意一种。
在制备方法上，本发明通过简单的方法，高效地合成了关键中间体及目标化合物，式(ⅰ)所示的化合物的制备方法如下：将柯因的7位羟基上连接溴乙酸乙酯，然后将其水解，最后分别与一系列酰胺化合物发生酰胺缩合反应，获得一系列的柯因酰胺衍生物。
实施例1：柯因酰胺衍生物的制备
1、将柯因和无水碳酸钾一同加入至适量的丙酮中搅拌，然后将溴乙酸乙酯加入溶液中，反应在一边加热一边搅拌的条件下进行加热回流；其中柯因、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。反应结束后，冷却。将溶液抽滤，抽滤后将滤液浓缩至密度为1.1～1.3，滤液浓缩物依次用石油醚、1wt％的naoh溶液和纯水冲洗，然后真空干燥，过硅胶柱纯化即得。
2、将步骤1所得产物溶于适量的甲醇中，往溶液中加入koh在加热搅拌下回流，溶解；其中koh与柯因的摩尔比为(0.2～0.5)：1。抽滤，过滤后的固体用甲醇洗涤，干燥。将干燥物溶于水中，然后用稀hcl调节溶液ph＝4.5。将溶液抽滤，真空干燥，得到目标化合物。
3、将dcc(dcc与柯因的摩尔比为(0.2～0.5)：1)和适量二氯甲烷的混合物滴入步骤2所得化合物中，在冰浴下反应，分别加入表1第一列中的酰胺化合物(酰胺化合物与柯因的摩尔比为(0.2～0.5)：1))和三乙胺tea，在常温下搅拌后，抽滤，滤液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯，抽滤，滤液用稀碳酸钾溶液(质量百分比1％)，饱和nacl溶液分别洗涤，将有机相用稀hcl(0.30～0.40wt％)洗涤，合并水相，然后用碳酸钾调节溶液ph＝7.8，接着用氯仿萃取水层3次，合并有机相后，正相硅胶分离，二氯甲烷与甲醇洗脱，即获得对应的柯因酰胺系列衍生物。
上述制备方法中，反应溶剂包括但不限于丙酮、甲醇、无水二氯甲烷；反应温度包括但不限于冰浴、常温、50～60℃；反应的催化剂包括但不限于dcc，碳酸钾等。
实施例2：柯因酰胺衍生物的药理活性筛选
1、抑制黄嘌呤氧化酶活性筛选
高尿酸血症和痛风的生化基础是体液中尿酸浓度过高，降低过高的尿酸是其主要治疗策略。黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，xo)是尿酸生成的关键酶，其催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸，同时产生大量的超氧阴离子和过氧化氢等活性氧，因此，xo为良好的高尿酸血症和痛风治疗靶点。
1.1试药的配制
1.1.1试液的配制
(1)磷酸氢二钾缓冲液的配制(ph＝7.5，50mm，按《中华人民共和国药典》2010年版附录配制)：即精密称取在115±5℃干燥2～3小时的无水磷酸氢二钠3.55g与磷酸二氢钾3.40g，加水使其溶解并用0.1m的naoh调ph至7.5，稀释至1000ml。
(2)黄嘌呤溶液的配制：称取2.28mg黄嘌呤溶解于100ml缓冲液中。
(3)edta配制：称取0.372gedta溶解于100ml缓冲液中。
(4)xo配制：5u黄嘌呤氧化酶溶解于25ml缓冲液中，得0.2u/mlxo溶液。
1.1.2药物的配制
分别称取实施例1制备的柯因酰胺类衍生物适量，加入dmso15μl溶解(dmso终浓度不超过1％)，加磷酸氢二钾缓冲液配制成0.01，0.1，1，10，100，1000μm系列浓度的药液，备用。
1.2实验方法
1.2.1酶活力测定：在适宜条件下，黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸，产物尿酸290nm处有特征吸收峰，因此以290nm处od值来说明药物对酶活力的影响。在酶标板中，加入缓冲溶液、底物溶液、黄嘌呤氧化酶溶液，反应20min后，测定290nm处od值。
1.2.2样品测定：按1.2.1的测定方法，在酶促反应体系中加入适量样品溶液，反应20min后，测定od值。每个样品平行操作3次，取其平均值计算该样品的抑制率。
1.2.3空白对照：同1.2.2样品操作，但不加样品和xod。
1.2.4xo对照：方法与样品测定相同，但不加样品。
1.2.5阳性对照：为核对实验方法与结果的可信性，取已配制好的不同浓度(0.01，0.1，1，10，100，1000μm)的别嘌醇溶液，重复上述实验，计算ic50值。
lgic50＝xm-i(p-(3-pm-pn)/4)
其中xm:lg最大剂量；i:lg(最大剂量/相临剂量)；p:阳性反应率之和；pm:最大阳性反应率；pn:最小阳性反应率
抑制率＝1-(加药组od值-空白组od值)/(对照组od值--空白组od值)
1.2.6测定方法操作顺序如下：
用移液枪按如下顺序吸取试剂于96孔板内：①0.285ml缓冲溶液(50mm/l磷酸氢二钾缓冲液ph＝7.5)，②0.25ml样品溶液，③0.1mledta(ph＝7.5的1mm/l磷酸氢二钾缓冲溶液配制)，④0.330ml黄嘌呤溶液，⑤0.035mlxo，⑥37℃反应20分钟后，在波长290nm处测定吸收值。
1.2.7ic50计算：采用连续6个有效浓度下化合物对xo的抑制率，进行分析获得ic50值，其中别嘌醇和柯因对xo的抑制率分别为5.8和12，其它柯因酰胺衍生物对xo的抑制率见表1中的第3列。
2.抗痛风炎症作用研究
2.1药物的配制
称取实施例1合成的系列柯因酰胺类衍生物适量，加入dmso15μl溶解(dmso终浓度不超过1％)，加缓冲液配制成系列浓度的药液(0.01，0.1，1，10，100，1000μm系列浓度的药液)，备用。
2.2bmdms细胞炎症模型建立
10％胎牛血清的dmem/f12培养液培养(加青霉素100iu/ml，链毒素100iu/ml，ph＝7.2)，置于细胞培养箱中(37℃，5％co2，相对湿度为95％)，培养至接近融合时，用无血清培养基培养24h，使细胞生长同步化。在12孔板上接种生长良好的上述细胞(2×106/孔)过夜，加上2.1中不同浓度的系列柯因酰胺类衍生物，6h后，培养基换为减血清培养基(opti-mem)，细胞用超纯lps(100ng/ml)刺激3h后，加入单钠尿酸盐(msu,150μg/ml)100μl，继续培养6h后，收集细胞上清液，elisa法检测il-1β、tnf-α，并计算每个化合物对il-1β、tnf-α抑制的ic50值(同1.2.5)，柯因tnf-α和il-1β分别为35.8和48.3，其他柯因酰胺衍生物的tnf-α和il-1β值见表1中的第4和5列。
通过药理活性筛选试验结果表明，柯因酰胺类衍生物能抑制xo的活性从而降低尿酸生产的作用，此外还能显著改善尿酸诱导的痛风性关节炎的作用，值得进一步工业开发。
实施例3：油水分配系数
采用经典的正辛醇-水体系测定各化合物的油水分配系数，其中柯因的油水分配系数igp为4.52，其它柯因酰胺衍生物的油水分配系数igp见表1的第6列。由表可知，实施例1制备的柯因酰胺衍生物的油水分配系数均要优于柯因，说明其水溶性更好，成药性更好。
表1.柯因系列衍生物抑制黄嘌呤氧化酶、tnf-α和il-1β的ic50值及igp
结论：本发明中提出的柯因酰胺衍生物具有良好的水溶性、稳定性及药理活性特点，药效筛选实验结果表明这类化合物与柯因相比，具有更好的降尿酸、抗痛风炎症的作用，是一类具有开发为新型抗痛风药物前景的化合物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。