Salan配体、金属-Salan配合物及制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法与流程

本发明属于有机合成催化领域，具体涉及一种salan配体、金属-salan配合物及制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法。

背景技术：

手性是自然界的本质属性之一。近年来，随着有机合成的发展，越来越多的手性化合物可以通过化学合成得到。不对称催化已经成为手性物质合成的重要手段，是手性药物工业化生产必须突破的关键技术之一。

美国杜邦公司研发的高效杀虫剂茚虫威，其关键中间体(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2h-茚-2-羧酸甲酯就是由5-氯茚酮甲酸甲酯进行α-羟基化得到的。除此之外，手性α-羟基-β-酮酸酯还是各种生物活性天然产物和药物如kjellmanianone、hamigerana和vindoline中普遍存在且重要的结构核心。所以，对于手性α-羟基-β-酮酸酯的研究具有很好的应用价值。

在前人的不断探究下，手性α-羟基-β-酮酸酯已经有了很大的发展。文献(j.org.chem.2004,69,8165-8167)公开了直接用金鸡纳碱及其衍生物为催化剂制备α-羟基-β-酮酸酯的一种方法，该方法所得收率一般在80-90％，但是对映体过量值在80％左右，相对不太乐观。meng等(org.lett.2017,19,448-451)通过有机过渡金属配合物制备手性α-羟基-β-酮酸酯，取得了较好的结果，收率达到99％，对映体过量值也高达98％，但是，该文献中报道的催化剂用量所用为10mol％，相对较高。

技术实现要素：

本发明通过合成一种金属-salan配合物作为催化剂，制备α-羟基-β-酮酸酯，得到的手性α-羟基-β-酮酸酯收率及对映体过量值最高达到99％，是目前为止最高的对映选择性。除此之外，本发明反应条件温和，催化剂用量少，操作简单，具有很好的应用前景。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种salan配体，结构式为：

其中，r为芳基、烷基或硅基。

上述所述的salan配体的制备方法：

其中，r为芳基、烷基或硅基；

将原料(1s,2s)-1,2-二苯基乙二胺溶于有机溶剂，然后加入苯基水杨醛衍生物，依次加入1-10滴的hoac、分子筛，回流过夜，加入还原剂，室温反应10-24h，然后将溶剂蒸干，经淬灭、萃取、干燥、重结晶得salan配体。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的重结晶用乙醇、石油醚或乙酸乙酯/石油醚混合物；所述的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂或三乙酰基硼氢化钠。

一种金属-salan配合物，结构式如下：

其中，m为金属离子，r为芳基、烷基或硅基。

金属-salan配合物的制备方法为：将salan配体溶于有机溶剂，加入金属化合物，反应，得到金属-salan配合物；所述有机溶剂为乙腈、石油醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷、苯、甲苯和二甲苯；所述金属化合物为乙酰丙酮锆、高氯酸镁、四氯化钛、钛酸四异丙酯、高氯酸铁和氯化铜；所述反应的温度为0-100℃，反应的时间0.5-3h。优选0-70℃反应0.5-1h。

一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法，将(1s,2s)-1,2-二苯基乙二胺溶于有机溶剂，加入金属化合物，搅拌，制备金属-salan配合物，然后加入β-酮酸酯和氧化剂，反应，经柱层析分离得到手性α-羟基-β-酮酸酯：

其中，r1为氢原子、卤素、烷基或烷氧基；r2为烷基或环烷基。

手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法中，优选地，有机溶剂为乙腈、石油醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷、苯、甲苯和二甲苯。

优选地，所述的金属-salan配合物的物质的量与β-酮酸酯的比为1-20％:1，更优选地为2-10％:1。

优选地，所述的氧化剂为双氧水、过氧化氢异丙苯(chp)或叔丁基过氧化氢(tbhp)，物质的量与β-酮酸酯的比为1-5:1，更优选地为1-3:1。

优选地，反应的温度为0-100℃，反应的时间为2-10h，更优选地，反应条件为0-50℃，时间为3-6h。

有益效果

本发明以(1s,2s)-1,2-二苯基乙二胺衍生的salan配体为手性源，与金属离子配位制备金属-salan配合物，制成的催化剂与底物、氧化剂在有机溶剂中反应，制得手性α-羟基-β-酮酸酯，收率最高99％，对映体过量值最高99％，是目前为止最高的对映选择性。本发明反应条件温和，催化剂用量少，操作简单，对映体过量值高，具有很好的应用前景。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

制备配体l3(r为2-甲氧基苯基)

氩气保护下，将(1s,2s)-1,2-二苯基乙二胺(1.0mmol,212mg,1.0equiv)溶于50ml无水乙醇，然后加入3-(2-甲氧基)苯基水杨醛(2.0mmol,456mg,2.0equiv)，继续搅拌10min，然后依次加入5滴醋酸，分子筛。反应液回流过夜反应。降温至0℃，分批加入nabh4(3.0mmol,113mg,3.0equiv)，室温搅拌过夜。反应完成后，将所得混合溶液蒸干，然后所得固体加nh4cl淬灭，搅拌30min，ch2cl2萃取3次。饱和食盐水洗涤2次，无水naso4干燥，蒸干溶剂，乙醇重结晶得l3(541mg,0.85mmol,85％yield)。

(c＝0.5,chcl3)；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.73(s,2h),7.33(td,j＝8.4,1.8hz,2h),7.29(dd,j＝7.8,1.8hz,2h),7.22–7.17(m,6h),7.14(dd,j＝7.2,1.8hz,2h),7.03(td,j＝7.8,0.6hz,2h),6.99(d,j＝7.8hz,2h),6.97–6.92(m,4h),6.83(dd,j＝7.8,1.8hz,2h),6.77(t,j＝7.2hz,2h),3.99(s,2h),3.84(d,j＝13.8hz,2h),3.76(s,6h),3.64(d,j＝13.8hz,2h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ156.8,154.8,138.0,131.8,130.8,128.7,128.3,128.2,128.1,127.8,127.6,126.3,123.3,120.7,118.9,111.3,66.9,55.8,50.2；

hrms(esi)m/zcalcdforc42h40n2o4h(m+h)⁺:637.3066,observed637.3063.

其他结构配体都按照上述方法制备。

实施例2

反应条件优化

将金属化合物(5.0mol％)与配体(5.5mol％)溶于2ml有机溶剂，室温搅拌30min，然后依次加入5-氯茚酮甲酸甲酯(1.0equiv.)和氧化剂(1.5equiv.)，继续反应4h。反应完成后，用ch2cl2萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤2次。用无水na2so4干燥，过滤，将所得溶液蒸干，得到粗产品，经柱层析分离得纯品。

表1条件优化

^a0℃；^b50℃；^c30％h2o2；^d叔丁基过氧化氢(tbhp)；^e加添加剂醋酸；^fhplc:od-h(5μm,250mm×4.6mm),25℃,hexane/i-proh＝90/10,1ml/min,254nm,tr1(major)＝12.5min,tr2(minor)＝15.7min.

由表1我们知道，当配体选择为l3时对应选择性最好。

实施例3

手性α-羟基-β-酮酸酯的制备

如上式所示为α-羟基-β-酮酸酯的制备过程：将l3(5.5mol％,3.5mg,0.055equiv.)溶于2ml甲苯，加入zr(acac)4(5.0mol％,2.4mg,0.05equiv.)，室温搅拌30min，制备zr(iv)-salan配合物，然后依次加入i(0.1mmol,1.0equiv.)，过氧化氢异丙苯(chp；80％wt,0.15mmol,28.5mg,1.5equiv.)，室温继续搅拌4h。反应完毕后，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离得到α-羟基-β-酮酸酯ii。所得产物收率、ee值及其检测方法如表2所示。

表2α-羟基-β-酮酸酯数据分析

由表2我们发现，在不考虑取代基吸电子、供电子影响的前提下，所得α-羟基-β-酮酸酯收率和ee值分别介于92–99％和90–99％之间。

α-羟基-β-酮酸酯核磁表征如下：

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.50(s,1h),7.42(d,j＝7.8hz,1h),4.00(d,j＝14.4hz,1h),3.75(s,3h),3.70(d,j＝17.4hz,1h),3.24(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ199.4,171.6,153.6,142.9,132.0,129.1,126.8,126.4,80.4,53.6,39.0.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),6.91(d,j＝1.8hz,1h),3.92(s,3h),3.74(s,3h),3.68(d,j＝16.8hz,1h),3.20(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ198.7,172.1,166.5,155.4,127.2,126.6,116.3,109.6,80.7,55.8,53.4,39.2.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.29(s,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),3.96(s,1h),3.74(s,3h),3.68(d,j＝16.8hz,1h),3.20(d,j＝17.4hz,1h),2.47(s,3h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.2,172.1,152.7,147.9,131.2,129.5,126.8,125.2,80.6,53.5,39.1,22.3.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.68(td,j＝7.8,0.6hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.44(t,j＝7.2hz,1h),3.99–3.93(m,1h),3.79–3.70(m,4h),3.26(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.9,171.9,152.2,136.2,133.5,128.2,126.5,125.4,80.4,53.5,39.3.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),7.18–7.12(m,2h),4.08(s,1h),3.75(s,3h),3.72(d,j＝17.4hz,1h),3.25(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ198.9,171.6,168.0(d,j＝258.0hz),155.2(d,j＝10.5hz),129.9(d,j＝1.6hz),127.8(d,j＝10.5hz),116.7(d,j＝24.0hz),113.4(d,j＝22.6hz),80.5,53.6,39.1(d,j＝1.8hz).

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.67(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.50(d,j＝7.2hz,1h),7.43(t,j＝7.2hz,1h),4.25–4.17(m,2h),4.01(s,1h),3.73(d,j＝16.8hz,1h),3.25(d,j＝17.4hz,1h),1.18(t,j＝7.2hz,3h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ201.0,171.5,152.3,136.1,133.6,128.1,126.5,125.3,80.3,62.8,39.3,14.0.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.65(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),4.02(s,1h),3.65(d,j＝16.8hz,1h),3.22(d,j＝16.8hz,1h),1.36(s,9h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ201.4,170.6,152.3,135.9,133.9,127.9,126.3,125.1,84.0,80.5,39.4,27.7.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.43–7.37(m,2h),7.11(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),3.94(s,1h),3.92(s,3h),3.74(s,3h),3.66(d,j＝17.4hz,1h),3.11(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ201.0,172.1,156.7,141.2,134.9,129.7,116.7,116.3,80.2,55.6,53.5,36.2.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.48(d,j＝7.8hz,1h),7.35(t,j＝7.8hz,1h),4.02(s,1h),3.75(s,3h),3.63(d,j＝17.4hz,1h),3.12(d,j＝17.4hz,1h),2.36(s,3h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.2,171.1,150.2,135.7,134.8,132.3,127.3,121.7,79.2,52.5,37.2,16.8.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝7.8,0.6hz,1h),7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.35(t,j＝7.8hz,1h),4.00(s,1h),3.77(s,3h),3.68(d,j＝18.0hz,1h),3.19(d,j＝18.0hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ199.2,170.5,150.9,137.9,134.5,128.9,123.1,120.9,79.0,52.7,39.4.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝7.8hz,1h),7.67(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),4.00(s,1h),3.77(s,3h),3.73(d,j＝18.0hz,1h),3.22(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.1,171.6,149.9,135.8,135.4,132.8,129.7,123.5,80.0,53.7,38.4.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),3.98(s,1h),3.85(s,3h),3.74(s,3h),3.65(d,j＝16.8hz,1h),3.18(d,j＝16.8hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.9,172.0,159.9,145.2,134.7,127.2,125.7,106.2,81.1,55.7,53.5,38.7.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.60(s,1h),7.49(dd,j＝7.8,0.6hz,1h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),4.02(s,1h),3.73(s,3h),3.68(d,j＝16.8hz,1h),3.20(d,j＝16.8hz,1h),2.42(s,3h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.9,172.1,149.6,138.3,137.5,133.7,126.2,125.2,80.7,53.5,39.0,21.1.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝1.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),3.99(s,1h),3.75(s,3h),3.67(d,j＝17.4hz,1h),3.19(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ198.6,170.5,149.7,137.9,134.3,127.1,127.0,121.2,79.6,52.6,37.9.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.47(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),7.44(dd,j＝7.2,2.4hz,1h),7.40(td,j＝8.4,2.4hz,1h),4.02(s,1h),3.75(s,3h),3.69(d,j＝17.4hz,1h),3.22(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ200.0(d,j＝2.7hz),171.6,162.5(d,j＝247.9hz),147.6(d,j＝2.1hz),135.2(d,j＝7.6hz),128.0(d,j＝7.9hz),124.0(d,j＝23.6hz),111.1(d,j＝22.0hz),81.0,53.6,38.7.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.20(s,1h),6.91(s,1h),4.00(s,3h),3.92(s,3h),3.75(s,3h),3.64(d,j＝17.4hz,1h),3.17(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ199.1,172.2,156.8,150.0,148.1,126.1,107.3,105.4,80.8,56.4,56.2,53.4,39.0.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.61(t,j＝7.8hz,1h),7.03(dd,j＝7.8,0.6hz,1h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),3.97(s,3h),3.93(s,1h),3.73(s,3h),3.67(d,j＝17.4hz,1h),3.19(d,j＝16.8hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ197.3,170.8,158.1,153.3,137.1,120.7,117.1,108.6,79.6,54.9,52.4,37.6.

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.66(td,j＝7.8,4.8hz,1h),7.27(d,j＝7.2hz,1h),7.06(t,j＝8.4hz,1h),4.01(s,1h),3.76(s,3h),3.73(d,j＝17.4hz,1h),3.26(d,j＝17.4hz,1h)；

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ197.0(d,j＝1.6hz),171.4,160.5,158.8,153.7(d,j＝1.9hz),138.2(d,j＝8.4hz),122.3(d,j＝4.2hz),115.1(d,j＝18.6hz),80.7,53.6,39.0(d,j＝1.2hz).

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。