本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-甲基-4-羟甲基喹啉衍生物的制备方法。
背景技术：
带有羟甲基的喹啉类化合物具有很好的生物活性，因此高效的合成此类化合物是具有重要的应用价值。常见的合成方法中都是使用强氧化剂（如过氧化铵、过氧化钠、过氧化苯甲酰和催化剂联用等）。
由于过氧化物的强氧化性使得底物中的官能团耐受性差，因此反应的普适性不高。因此开发一种合成方法简单，底物要求低的制备方法成为了亟待解决的问题。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明公开了一种2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-甲基喹啉或其衍生物、selectfluor和agno3加入到伯醇水溶液中进行反应，反应结束后采用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
（2）将浓缩后的产物采用柱层析得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物；
其中，所述产物2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物结构式i、ii、iii为：
式中，所述r为烷基、卤素、烷氧基或氢。
进一步的，所述2-甲基喹啉衍生物的通式如下：
所述r为烷基、卤素、烷氧基或氢
本发明所述的伯醇为甲醇、乙醇或正丙醇。
进一步的，所述2-甲基喹啉2-甲基喹啉或其衍生物与selectfluor的摩尔比为1：1-3；优选的摩尔比为1：2。
进一步的，所述2-甲基喹啉2-甲基喹啉或其衍生物与agno3的摩尔比为1：0.8-1.5；优选的摩尔比为1：1。
进一步的，所述2-甲基喹啉或其衍生物在伯醇水溶液中的浓度为0.1m∙l-1。
上述水和伯醇的体积比为1：3-5；优选的摩尔比为1：4。
进一步的，所述反应的温度为70-90℃，优选80℃。
进一步的，所述的反应时间为2-4小时，优选3小时。
本发明中反应通式如下：
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供的方法在selectfluor/agno3催化下，在水和伯醇的混合液中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。
（2）本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉140mg，产率为81%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm8.02(d,j=8.4hz,1h),7.86(d,j=8.2hz,1h),7.68–7.62(m,1h),7.47(t,j=7.5hz,1h),7.41(s,1h),5.18(s,2h),2.64(s,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm158.95,147.12,146.77,129.38,128.68,125.85,124.06,122.66,119.07,61.17,25.10.;hrms(esi)calcd.forc11h12no[(m+h)+]174.0913,found174.0912。
实施例2
2-甲基-6-氟喹啉（1mmol，161mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基-6-氟喹啉172mg，产率为90%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm8.03(dd,j=9.2,5.5hz,1h),7.51(dd,j=9.8,2.8hz,1h),7.46–7.41(m,2h),5.12(s,2h),2.71(s,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm160.81,159.18,158.32,158.30,145.52,144.63,131.44,131.38,124.80,124.73,119.86,119.34,119.18,106.69,106.54,61.57,25.19.;hrms(esi)calcd.forc11h11fno[(m+h)+]192.0819,found192.0819。
实施例3
2-甲基-6-氯喹啉（1mmol，177mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到乙醇的水溶液（10ml,etoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：1）得产物2-甲基-4-（1-乙醇-基）-6-氯喹啉108mg，产率为49%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm7.86(dd,j=5.6,3.1hz,2h),7.53(dd,j=9.0,2.2hz,1h),7.41(s,1h),5.45(q,j=6.5hz,1h),4.23–4.17(m,1h),2.60(s,3h),1.59(d,j=6.6hz,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm159.28,150.93,145.87,131.41,130.40,129.86,124.27,122.03,118.51,65.72,25.12,24.55.;hrms(esi)calcd.forc12h13clno[(m+h)+]222.0680,found222.0682。
实施例4
2-甲基-6-溴喹啉（1mmol，220mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到乙醇的水溶液（10ml,etoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：1）得产物2-甲基-4-（1-乙醇-基）-6-溴喹啉114mg，产率为43%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm8.05(d,j=2.1hz,1h),7.82(d,j=8.9hz,1h),7.69(dd,j=8.9,2.1hz,1h),7.43(s,1h),5.48(q,j=6.5hz,1h),3.50(s,1h),2.64(s,3h),1.61(d,j=6.6hz,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm159.49,150.66,146.16,132.47,130.67,125.32,124.82,119.69,118.45,65.85,25.25,24.58.;hrms(esi)calcd.forc12h13brno[(m+h)+]266.0175,found266.0175。
实施例5
2-甲基-6-氟喹啉（1mmol，161mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到正丙醇的水溶液（10ml,pro-oh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：2）得产物2-甲基-4-（1-丙醇-基）-6-氟喹啉118mg，产率为54%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm7.93(dd,j=9.2,5.6hz,1h),7.50(dd,j=10.2,2.7hz,1h),7.38(s,1h),7.37–7.34(m,1h),5.17(dd,j=7.7,4.6hz,1h),4.06(s,1h),2.60(s,3h),1.97–1.87(m,1h),1.81(dt,j=14.8,7.4hz,1h),1.02(t,j=7.4hz,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm160.53,158.90,158.05,158.03,150.11,144.69,131.25,131.19,124.49,124.43,119.22,119.07,118.90,106.92,106.77,71.24,31.00,25.00,10.34.;hrms(esi)calcd.forc12h15fno[(m+h)+]220.1132,found220.1134。
实施例6
2-甲基-6-氯喹啉（1mmol，177mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到正丙醇的水溶液（10ml,pro-oh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：2）得产物2-甲基-4-（1-丙醇-基）-6-氯喹啉103mg，产率为44%。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δppm7.86(dd,j=5.6,3.2hz,2h),7.53(dd,j=9.0,2.2hz,1h),7.37(s,1h),5.19(dd,j=7.7,4.6hz,1h),2.60(s,3h),1.95–1.87(m,1h),1.82(dt,j=14.7,7.4hz,1h),1.02(t,j=7.4hz,3h).;13cnmr(151mhz,cdcl3)δppm159.07,149.89,145.95,131.33,130.44,129.83,124.52,122.16,119.38,71.04,31.11,25.12,10.32.;hrms(esi)calcd.forc13h15clno[(m+h)+]236.0837,found236.0836。
对比例1
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（0.5mmol,175mg）和agno3(1mmol,167mg加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉52mg，产率为30%。
对比例2
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（3.5mmol,1.22g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉122mg，产率为71%。
对比例3
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(0.5mmol,83mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉60mg，产率为35%。
对比例4
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(2mmol,334mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉129mg，产率为75%。
对比例5
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=1:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉74mg，产率为43%。
对比例6
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=9:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉117mg，产率为68%。
对比例7
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应1h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉36mg，产率为21%。
对比例8
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应8h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2）得产物2-甲基-4-羟甲基喹啉121mg，产率为70%。
对比例9
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）、selectfluor（2mmol,0.7g）加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2），未得产物。
对比例10
2-甲基喹啉（1mmol，143mg）和agno3(1mmol,167mg)加入到甲醇的水溶液（10ml,meoh:h2o=4:1）并在80℃反应3h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*20ml），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=3：2），未得产物。