本发明属于有机化学制备技术领域，具体涉及一种制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的方法。
背景技术：
1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪是一类具有特殊生物活性的有机物，是制备抗艾滋病药物地拉韦啶的重要中间体，文献中报道该中间体的制备方法有两篇文献，专利wo2011103559报道了采用1-叔丁氧羰基-4-[3-胺基-2-吡啶基]哌嗪与丙酮进行还原烷基化制备该化合物的方法，中国医药工业杂志(42,648-650；2011)报道了采用1-叔丁氧羰基-4-[3-硝基-2-吡啶基]哌嗪经过还原、亚胺化、还原等多步反应制备该化合物的方法。这些制备方法的特点是都经过多步反应制备目标产物，包括硝基还原为氨基、氨基的亚胺化，亚胺还原等步骤，操作复杂，分离过程伴随着一些氧化、聚合等副反应的发生，影响了反应的产率。
另外多步反应操作难度较大，原料成本高、中间体胺不稳定，后处理步骤复杂，产品纯度差等缺点，另外分步操作增加反应时间与工序，且会严重增加成本与损耗。
本发明提供了一种还原、缩合、加氢一步法制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的新路线，节省了分离与纯化的工序，提高了制备效率，降低了生产成本。虽然已有文献报道简单芳香族硝基化合物还原烷基化的反应，但未有该类型反应用于1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪类化合物的制备的报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供了一种以1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪为起始原料，通过还原、烷基化、还原等反应，在同一反应器中制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的新方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术路线如下：
r1、r2为c1～c10的烷基，可以相同，也可以不同。
本发明所述的一种制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的方法，其步骤如下：
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪、催化剂、助催化剂和烷基酮混合，加入耐压釜中；
b.室温下，依次用氮气置换耐压釜内空气3～5次，再用氢气置换耐压釜内氮气3～5次，置换后釜内的压力0.1mpa。
c.在一定温度条件下搅拌反应物，再继续通入氢气，反应压力0.5～6mpa，优选1～4mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的剩余质量百分数小于1％，停止反应；
d.将反应体系降至室温，过滤，分去下层水层，上层有机层干燥后过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，重结晶后得白色固体产品，即1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪。
步骤d中，1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的结构式如下所示：
r1、r2为c1～c10的烷基，可以相同，也可以不同。
步骤a中，催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍等催化剂，催化剂为市售催化剂，催化反应时可以是一种或几种催化剂的组合，催化剂用量是1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪摩尔数的0.01％～20％，优选为1％～5％；1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪与烷基酮的摩尔比为1﹕1～100，优选为1﹕5～10；烷基酮的结构为含碳原子数3～21的直链或带支链的酮，如丙酮、3-戊酮、异丁酮等；助催化剂可以是磺酸类化合物，如苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等，其加入量是1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪的摩尔数的0.5～5％。
步骤a中，可以加入适量溶剂，加入量是1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪的质量的1～5倍，溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲苯、四氯化碳、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇等；
步骤c中，体系反应温度为-40～150℃，优选-15～50℃。
本发明所述的方法提供一种通过一步法合成1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的新方法，以1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪为起始原料，在烷基酮、催化剂、氢气存在条件下进行还原烷基化反应，在同一个反应器中制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪。该方法具有操作简便、收率高的特点。
具体实施方式
在下面的实施案例中，以实施案例的方式对本发明进行例证说明。实施案例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的内容。
实施例11-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pd-c(pd的含量10％，质量百分数)1.0g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮9.5g(163mmol)混合，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌反应物，通入氢气，釜内压力2.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.4g，收率90％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。
实施例21-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)1.0g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮9.5g(163mmol)混合，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌，通入氢气，压力2.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.7g，收率93％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。
实施例31-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)0.5g、pd-c(10％，质量百分数)0.5g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮9.5g(163mmol)混合，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌，通入氢气，釜内压力4.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.6g，收率92％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。
实施例41-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)1.0g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮9.5g(163mmol)混合，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌，通入氢气，釜内压力4.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.6g，收率92％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。
实施例51-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)1.0g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮9.5g(163mmol)、甲醇溶剂10ml，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌，通入氢气，釜内压力4.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.6g，收率92％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。
实施例61-叔丁氧羰基-4-(3-戊胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)1.0g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、3-戊酮14.0g(163mmol)，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在40℃下搅拌，通入氢气，釜内压力3.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-(3-戊胺基-2-吡啶基)哌嗪10.7g，收率95％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.90(d,j＝6.2hz，6h，ch3)，1.50(d,4h，ch2)，1.48(s，9h，ch3)，2.43(m，1h，ch)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.50～3.57(m，5h，ch2)，4.18(d，j＝6.4hz，1h，nh)，6.79～6.90(m，2h，＝ch)，7.65～7.67(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：6.11min，纯度：100％。
实施例71-叔丁氧羰基-4-(3-戊胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)0.5g、pd-c(10％，质量百分数)0.5g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、3-戊酮14.0g(163mmol)，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在40℃下搅拌，通入氢气，釜内压力3.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-(3-戊胺基-2-吡啶基)哌嗪10.7g，收率95％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.90(d,j＝6.2hz，6h，ch3)，1.50(d,4h，ch2)，1.48(s，9h，ch3)，2.43(m，1h，ch)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.50～3.57(m，5h，ch2)，4.18(d，j＝6.4hz，1h，nh)，6.79～6.90(m，2h，＝ch)，7.65～7.67(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：6.11min，纯度：100％。
实施例81-叔丁氧羰基-4-(3-异丙胺基-2-吡啶基)哌嗪
a.将1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪10.0g(32mmol)、催化剂pt-c(10％，质量百分数)0.5g、pd-c(10％，质量百分数)0.5g、助催化剂对甲苯磺酸0.5g、丙酮18.8g(324mmol)混合，加入不锈钢高压釜中。
b.室温下依次用氮气置换空气3次、氢气置换釜内氮气3次，置换釜内压力0.1mpa。
c.在50℃下搅拌，通入氢气，釜内压力4.0mpa，反应至液相色谱检测原料1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪和中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪剩余质量百分比小于1％，停止反应。
d.反应体系降至室温，过滤，催化剂回收利用，液体分去下层水层，上层有机层干燥，过滤除去干燥剂，蒸馏浓缩，得黄色固体，加石油醚(30ml)重结晶，得白色固体1-叔丁氧羰基-4-[3-(异丙胺基)-2-吡啶基]哌嗪9.9g，收率95％。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：1.23(d,j＝6.4hz，6h,ch3)，1.48(s，9h，ch3)，2.99～3.01(m，4h，ch2)，3.52～3.57(m，5h，ch\ch2)，4.16(d，j＝6.4hz，1h，nh，d2o交换消失)，6.80～6.91(m，2h，＝ch),7.66～7.68(m，lh，＝ch)。hplc测定：hplc条件，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂(4.6mm×200mm，5μm)，甲醇：水＝85：15(1％乙酸)为流动相，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min。出峰时间：4.13min，纯度：100％。