4[(5,6二苯基吡嗪2基)(异丙基)氨基]丁基2(甲基磺酰氨基)乙酸酯制备方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯的制备方法。

背景技术：

肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，pah)是一类以肺循环血管阻力进行性增高为特征，引起肺动脉压力渐进性升高，最终导致右心衰竭甚至死亡的恶性进展性疾病。其患病率约为(15～52)/100万，每年的死亡率约为15%。pah已列常见心血管疾病第3位，患病率仅次于高血压和冠心病，已成为严重威胁人类身心健康的公共卫生保健问题。在过去的几十年里，尽管pah的治疗方法取得了巨大进步，但此种疾病仍然是一种进行性疾病，不能被治愈。但药物治疗有可能延长患者寿命，治疗目标就是改善临床症状、提高生活质量、提高生存率。

噻莱西哌是日本新药株式会社(nipponshinyaku)研发的前列环素受体激动剂，其作为pah治疗药物已获欧洲医药评价署罕见病药物(orphandrugs)认定。2008年4月，瑞士actelionpharmaceuticals公司与日本新药株式会社签订特许协议，负责此药在日本以外的全球范围开发、推广及上市。2015年12月21日，美国食品药品监督管理局(fda)经标准审评程序批准selexipag(商品名:uptravi)上市，用于治疗成人pah。

噻莱西哌的化学名称为2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-n-(甲基磺酰基)乙酰胺，结构式如下：

4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯为噻莱西哌的主要杂质之一，严重影响噻莱西哌的化学品质，杂质研究是药品研发过程中的重要内容，杂质研究贯穿于药品研发的始终，直接影响到仿制药与原料药在质量和安全性方面是否与原料药一致。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯的制备方法，并进行结构确认。

本发明的技术方案：

一种4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯的制备方法，包括三步反应，第一步反应甘氨酸在碱性条件下与甲基磺酰氯反应生成2-（甲基磺酰氨基）乙酸，第二步反应2-（甲基磺酰氨基）乙酸与氯化亚砜生成2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯，第三步反应2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯与4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇经醇解反应生成4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯；反应方程式如下：

。

进一步的，第一步反应中甘氨酸：甲基磺酰氯：氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:3，反应温度为室温，反应时间为6小时；

第二步反应中2-（甲基磺酰氨基）乙酸：氯化亚砜的摩尔比为1:1.5，反应温度为40℃，反应时间为12小时；

第三步反应中4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇：2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯的摩尔比为1:3，反应温度为室温，反应时间20小时。

进一步的，第一步反应为甘氨酸与甲基磺酰氯在氢氧化钠的水溶液中反应，生成2-（甲基磺酰氨基）乙酸；

第二步反应为2-（甲基磺酰氨基）乙酸与氯化亚砜以二氯甲烷为溶剂反应生成2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯；

第三步反应为2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯与4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇以甲苯为溶剂生成4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯。

进一步的，所述第一步反应中氢氧化钠的水溶液中氢氧化钠的浓度为5.71mol/l；

所述第二步反应中每克的2-（甲基磺酰氨基）乙酸二氯甲烷对应二氯甲烷的加入量为20ml；

所述第三步反应中每克的2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯对应甲苯的加入量为13ml。

进一步的，第一步反应完全后，用盐酸调ph=4-6，减压旋蒸除去部分水，在室温下搅拌析出白色固体，抽滤得到2-（甲基磺酰氨基）乙酸；

第二步反应完全后，通过减压旋蒸除去二氯甲烷，直接用于下步反应；

第三步反应完全后，通过减压蒸馏除去甲苯，经萃取，干燥，过滤，滤液浓缩，用甲基叔丁基醚打浆得到4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯。

进一步的，第一步反应、第二步反应和第三步反应减压的真空度为0.08-0.1mpa，第一步反应中减压旋蒸除去水的温度为60℃，减压除去水的重量为水总质量的30%-40%；

第二步反应中减压旋蒸除去二氯甲烷的温度为30℃，减压除去二氯甲烷的终点为不再蒸出二氯甲烷；

第三步反应中减压蒸馏除去甲苯的温度为65℃，减压除去甲苯的终点为不再蒸出甲苯。

进一步的，所述盐酸的浓度为1n。

本发明的室温为18-30℃。

本发明的有益效果：

本发明找到一种合成4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯的方法，方法简单，路线短，收率较高，纯度较高。

附图说明

图1为本发明的质谱图。

图2为本发明的h¹-nmr图。

图3为本发明的¹³c-nmr图。

具体实施方式

第一步反应：将氢氧化钠（16.00g,0.40mol）加入到250ml的单口瓶中，加入70g水，搅拌30min，冷却到室温后，加入甘氨酸（10.00g,0.13mol），搅拌溶解后，用恒压滴液漏斗滴加甲基磺酰氯（22.90g,0.20mol），1.5小时后滴加完毕，在室温下反应6小时。然后用1n的盐酸调ph=4-6，减压旋蒸除去部分水，减压旋蒸除去水的温度为60℃，减压除去水的重量为水总质量的35%，在室温下搅拌5小时析出白色固体，抽滤，将滤饼干燥，得到13.00g产物，收率为63.73%。

第二步反应：将2-（甲基磺酰氨基）乙酸（9.00g,0.06mol）加入到250ml的单口瓶中，加入180ml二氯甲烷，用恒压滴液漏斗滴加氯化亚枫(10.49g,0.09mol)，20分钟滴加完毕，然后升温至回流反应12小时，通过减压旋蒸除去二氯甲烷，减压旋蒸除去二氯甲烷的温度为30℃，减压除去二氯甲烷的终点为不再蒸出二氯甲烷，产物直接用于下步反应。

第三步反应：将第二步反应中的2-（甲基磺酰氨基）乙酰氯(10.00g,0.06mol)，加入130ml甲苯，分7次加入4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇（6.90g,0.02mol），在室温下反应20小时，通过减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏除去甲苯的温度为65℃，减压除去甲苯的终点为不再蒸出甲苯，加入150ml二氯甲烷，有机层用水（150ml×3）萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用甲基叔丁基醚打浆3次，得到5.50g4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁基-2-(甲基磺酰氨基)乙酸酯，收率为58.00%，mp:109~110℃。

msm/z:497.4[m+h]⁺（见图1）。

h¹-nmr(500mhz,dmso)δ(ppm):8.15(s,1h),7.58(t,j=6.1hz,1h),7.37(dd,j=7.2,2.5hz2h),7.18~7.34(m,8h),4.75(t,j=6.5hz,1h),4.16(t,j=6.1hz,2h),3.83(d,j=6.1hz,2h),3.44(s,2h),2.94(s,3h),1.69(s,4h),1.23(d,j=6.7hz,6h)（见图2）。

¹³c-nmr(125mhz,dmso)δ(ppm):170.40,151.66,148.55,139.94,139.77,138.62,129.89,129.56,128.57,128.46,128.36,128.04,127.37,65.00,46.35,44.24,42.10,41.26,26.22,25.87,20.44（见图3）。